Eritroleucemia

Eritroleucemia sau sindromul acut Di Guglielmo reprezintă un cancer rar al sângelui, caracterizat de o multiplicare aberantă a celulelor stem hematopoietice cu orientare către seria eritroidă (precursori ai celulelor roșii sangvine) [1]. Această neoplazie face parte din leucemiile acute mieloide, fiind încadrată în categoria M6 din clasificarea FAB [2].

Epidemiologie

În general, eritroleucemia este o formă de leucemie care apare predominant la adulți, reprezentând 3-5% din leucemiile mieloide acute de novo și 20-30% din leucemiile secundare (ca urmare e evoluției altor boli). Foarte rar, anumite cazuri de leucemie mieloidă cronică se pot transforma în eritroleucemie [2], [3].
Incidența (numărul de cazuri noi într-o populație într-o anumită perioadă) eritroleucemiei crește la persoanele cu vârsta de peste 50 de ani, cu un vârf al incidenței în decada a șaptea de viață [3].

Prognostic

Pacienții cu eritroleucemie acută au un prognostic nefavorabil prin lipsa răspunsului la terapia de inducție, recădere sau toxicitate a chimioterapiei.

Există mai multe elemente care pot sugera un prognostic negativ, precum:

• fenotipul multidrog rezistent, cu prezența genei MDR1 și expresia glicoproteinei P-acest fenotip se corelează cu anomalii citogenetice și o supraviețuire redusă
• un raport crescut între eritroblaști și mieloblaști la diagnostic
• formele de boală cu predominanța proeritroblaștilor (cele mai tinere celule din seria eritroidă indentificabile la microscopul optic), care nu răspund la terapiile convenționale
• vârsta înaintată
• eritroleucemie dezvoltată după tratamentul cu agenți alchilanți
• subtipul de leucemie eritroidă pură (pentru a distinge eritroleucemia pură de alte proliferări eritroide se identifică expresia e-caderinei) – asociat cu un cariotip complex și o evoluție clinică agresivă
• mutații ale genelor TP53, FLT3, RB1

Pe de altă parte, mutații ale genelor NPM1 și HOXB9 sunt asociate cu un prognostic favorabil.

Supraviețuirea se corelează mai mult cu tipul de anomalii citogentice depistate și mai puțin cu numărul de celule blastice din măduvă.

Cauze

Eritroleucemia este caracterizată de două modificări esențiale ale comportamentului celulelor din măduva hematogenă: capacitatea de multiplicare continuă și oprirea în procesul de maturație [4].

Cazurile care apar de novo nu sunt asociate unor factori de risc identificabili, însă formele secundare de eritroleucemie pot să apară mai frecvent dacă se identifică în istoricul pacientului:

• sindromul mielodisplazic-precede eritroleucemia în 30% din cazuri, diferențierea celor două afecțiuni fiind de multe ori dificilă [1]
• expunerea la agenți alchilanți în terapia unor neoplazii (limfom Hodgkin, mielom multiplu, cancer ovarian, cancer de sân), în transplantul de celule stem sau în tratamentul colagenozelor
• cazuri familiale de eritroleucemie cu manifestări clinice în a șasea decadă a vieții [3].

Semne și simptome

Majoritatea simptomelor cu care se pot prezenta pacienții la primul consult sunt datorate scăderii hematopoiezei, fenomen ce apare în urma dislocării măduvei hematogene de către celulele leucemice. Astfel va rezulta pancitopenia, caracterizată de reducerea numărului de celule circulante în sângele periferic (hematii, trombocite, leucocite). De obicei pacienții sunt diagnosticați în 1-3 luni de la apariția simptomelor, printre cele mai frecvente fiind:

• fatigabilitate
• pierdere ușoară în greutate
• echimoze
• dispnee (dificultate în respirație)
• febră
• dureri osoase, abdominale
• dureri articulare difuze (la o treime din pacienți)
• infecții urinare, de tract respirator, perirectale, tegumentare (datorate neutropeniei)

Semne ce pot fi observate la examenul fizic:

• paloare (datorată anemiei)
• hemoragii, echimoze, peteșii, sângerări gingivale, sângerări retiniene, epistaxis (datorate trombocitopeniei)
• hepatosplenomegalie (<25% din cazuri)
• limfadenopatie [3].

Complicații

În general complicațiile apar din cauza neutropeniei prelungite, care favorizează infecțiile cu patogeni oportuniști, din cauza sindromului de liză tumorală (creșterea acidului uric, a potasiului și a fosforului în sânge) sau în urma hemoragiilor. Pentru a preveni sindromul de liză tumorală sunt indicate hidratarea adecvată și administrarea de alopurinol, care inhibă formarea acidului uric. Aloimunizarea poate fi evitată prin administrarea concentratului trombocitar deleucocitat de la un singur donator [3].

Diagnostic

Diagnostic paraclinic

Pentru punerea diagnosticului de eritroleucemie sunt necesare anumite investigații paraclinice: medulogramă, hemogramă, examen morfologic al frotiului de sânge periferic, imunofenotipare, citochimie și analiză citogenetică.

Criteriile necesare pentru diagnostic sunt:

• eritroblaști prezenți în procent >50% din celulele medulare nucleate
• blaști în procent >20% din celulele medulare non-eritroide
• mieloblaști și eritroblaști displazici în măduva hematogenă
• dacă există displazie în >50% din celulele seriei mieloide sau megacariocitare, se definește forma de LAM cu displazie multilineală (transformarea leucemică a unui sindrom mielodisplazic) [6]
• în leucemia eritroidă pură >80% dintre celulele din măduva osoasă sunt eritroide, iar dintre acestea >30% sunt proeritroblaști (fără o componentă mieloblastică semnificativă) [5]

Aspecte morfologice și citochimice în eritroleucemie:

• eritroblaști de talie medie-mare, cu nuclei rotunzi, cromatină fină, unul sau mai mulți nucleoli, citoplasmă bazofilă, agranulară, cu vacuole
• reacție PAS pozitivă (datorită vacuolelor citoplasmatice)
• reacție pozitivă pentru alfa-naftil acetat esterază, fosfatază acidă și o reacție negativă la colorațiile MPO și negru Sudan B [5]
• elemente de diseritropoieză (asincronism de maturație, megaloblaști, nuclei lobulați, fragmentarea cromatinei după moartea celulară, nuclei dubli, proeritroblaști uriași multinucleați, hemofagocitoză) [6]
• prezența sideroblaștilor inelari, a corpilor Howell-Jolly
• micromegakarioblaști și megakariocite cu nucleu monolobat
• neutrofile hipogranulare cu anomalie pseudo-Pelger- Huët [4]

Alte modificări paraclinice:

• fosfataza alcalină normală sau crescută
• anemie cu poikilocitoză (hematii cu diverse forme) și anizocitoză (hematii de diverse mărimi) [4]
• imunofenotiparea identifică eritroblaștii prin utilizarea de anticorpi anti-glicoforină, hemoglobină A și CD71. Glicoforina și hemoglobina A pot fi negative în cazul eritroblaștilor foarte tineri, în acest caz identificându-se în mod specific E-caderina. Blaștii mai pot fi pozitivi pentru KIT (GD117) și negativi pentru HLA-DR și CD34 [5]
• citogenetica depistează diverse anomalii cromozomiale. Cele mai frecvente sunt delețiile 5q și 7q, care apar la tineri și au un prognostic rezervat
• anomalii citogenetice minore: trisomia 8, deleția cromozomului 17, deleția 12p, deleția 16q. Acestea au un prognostic mai bun, iar în măduvă se pot observa eritroblaști maturi diseritropoietici [1]

Diagnostic diferențial

Este necesar un diagnostic diferențial pentru recomandarea ulterioară a unui tratament optim. Astfel, eritroleucemia trebuie diferențiată de alte afecțiuni, precum:

• leucemia acută limfoblastică
• alte tipuri de leucemie acută mieloidă
• sindroame mielodisplazice
• limfoame
• metastaze în măduva hematogenă
• anemia pernicioasă [3], [5]

Leucemia eritroidă pură fără maturație a celulelor eritroide este dificil de diferențiat de alte tipuri de leucemii acute mieloide, în special de leucemia megakarioblastică (unele cazuri se pot prezenta cu diferențiere eritroidă și megakariocitară simultană).

În eritroleucemia cu elemente de maturație a celulelor trebuie făcut un diagnostic diferențial cu hiperplazia eritroidă reactivă (secundară anemiei megaloblastice sau administrării factorilor de creștere) [5].

Tratament

Terapia pacienților cu eritroleucemie include chimioterapia, ce constă într-o fază de inducție și una de consolidare. Înainte de chimioterapie se montează un cateter venos central sau o cameră implantabilă.

În timpul inducției se poate administra citarabină pentru 7 zile, urmată de idarubicină, daunorubicină sau mitoxantronă pentru următoarele 3 zile. Pacienții cu afecțiuni cardiace trebuie să evite antraciclinele (idarubicina, daunorubicina), deoarece acestea generează radicali liberi ce conduc la scăderea funcției miocardului [3], [7].

Pentru consolidare sunt disponibile două opțiuni de tratament:

• citarabină în doză mare în zilele 1, 3 și 5 - 4 cicluri
• citarabină în primele 5 zile, daunorubicină alături de citarabină în primele 2 zile - 2 cicluri

Monitorizare

Este indicată biopsia de măduvă osoasă la 14 zile după terapia de inducție pentru a se confirma remisiunea. Dacă blaștii sunt prezenți se recomandă o a doua cură de chimioterapie, iar dacă măduva este hipoplazică se așteaptă până la regenerarea acesteia pentru a se confirma prezența sau absența remisiei.

Tratamentul suportiv include entiemetice, profilaxie antivirală anti-herpes simplex și transfuzii.

Pentru pacienții în vârstă, cu diverse comorbidități sau cu factori de prognostic negativ (cariotip complex, istoric de sindrom mielodisplazic, mutații TP53) se recomandă cure de chimioterapie de intensitate scăzută, precum cele cu agenți hipometilanți (azacitidină, decitabină) astfel încât să se prevină numeroasele spitalizări datorate reacțiilor adverse [3].

Concluzie

Eritroleucemia, un cancer ce implică precursori ai celulelor roșii sanguine, apare de regulă la adulți, mult mai rar față de alte tipuri de leucemie acută mieloidă. Prognosticul este adesea unul nefavorabil, dat în principal de prezența anumitor anomalii citogenetice, iar complicațiile care apar cel mai frecvent sunt datorate scăderii numărului de celule sanguine (anemie, infecții, hemoragii).