Eozinofilia pulmonara

Bolile eozinofilice pulmonare sunt un grup heterogen caracterizat de acumularea de eozinofile in alveolele pulmonare, interstitiu sau ambele. Eozinofilia sanguina periferica este de asemenea comuna.

Cauzele cunoscute de eozinofilie pulmonara cuprind:

• infectioase, mai ales infectiile helmintice
• pneumonitele induse de medicamente
• tulburarile sistemice cum este sindromul Churg-Strauss
• aspergiloza bronhopulmonara alergica.

Frecvent cauza este necunoscuta.

Diagnosticul se bazeaza pe demonstrarea de opacitati pe radiologia toracica si identificarea eozinofiliei peste 450/microL in singele periferic, fluidul de lavaj bronhoscopic sau tesutul de biopsie pulmonara. Totusi eozinofilia pulmonara poate apare si in absenta eozinofiliei periferice. Opacitatile pulmonare pe radiografie asociate cu eozinofilia singelui sunt uneori denumite infiltrate pulmonare cu eozinofile.

Eozinofilele sunt extrem de sensibile la corticosteroizi si dispar complet din fluxul de singe la citeva ore de la administrarea corticosteroizilor. Aceasta disparitie rapida din singe poate ascunde diagnosticul la pacientii care primesc corticosteroizi inainte de diagnostic.

Cele doua boli principale eozinofilice pulmonare de etiologie necunoscuta sunt pneumonia cronica si acuta eozinofilica. Sindromul de hipereozinofilie o boala sistemica care afecteaza multiple organe este foarte periculoasa.

Pneumonia eozinofilica cronica este o boala de etiologie necunoscuta, caracterizata de acumularea anormala cronica de eozinofile in plamini. Aceasta nu este cu adevarat cronica, ci mai degraba acuta sau subacuta cu evolutie recurenta. Prevalenta si incidenta sa este necunoscuta. Etiologia este suspectata a fi o diateza alergica. Cei mai multi pacienti nu sunt fumatori.

Pacientii se prezinta frecvent cu boala fulminanta caracterizata de:

• tuse
• febra
• dispnee progresiva
• wheezing
• transpiratii nocturne.

Prezentarea clinica poate sugera o pneumonie comunitara cistigata. Astmul acompaniaza sau precede boala in peste 50% din cazuri. Cei cu simptome recurente pot prezenta scadere in greutate.

Pacientii raspund la corticosteroizi sistemici uniform, intravenosi sau orali. Lipsa raspunsului sugereaza alt diagnostic. Tratamentul initial este cu prednison. Ameliorarea clinica este rapida. Chiar in 48 de ore. Rezolutia completa a simptomelor si a anomaliilor radiografice apare la 14 zile la majoritatea pacientilor. Simptomele si anomaliile radiografice sunt de incredere pentru diagnostic.

Recaderea simptomatica sau radiografica apare la 50-80% dintre cazuri fie dupa incetarea terapiei sau mai rar la scaderea dozei de corticosteroizi. Recaderea poate apare de la luni, pana la ani dupa episodul initial. De aceea terapia corticosteroida este continuata indefinit ocazional. Corticosteroizii inhalatorii precum beclometazone, fluticazona par a fi eficienti mai ales in reducerea dozei de corticosteroid oral.

Recaderea nu pare a indica esecul tratamentul, un prognostic negativ sau o morbiditate ridicata. Pacientii continua sa raspunda la corticosteroizi ca si in episodul initial.

Pneumonia eozinofilica acuta este o boala de etiologie necunoscuta caracteriata de infiltrarea rapida eozinofilica a plaminilor. Fata de forma cronica, aceasta este acuta si nu reapare. Incidenta si prevalenta este necunoscuta. Afecteaza mai ales pacientii cu virste cuprinse intre 20 si 40 de ani, cu un raport barbati: femei de 21:1. Cauza este necunoscuta, dar poate fi o reactie acuta de hipersensibilitate la un antigen inhalator neidentificat la o persoana de altfel sanatoasa. Fumatul de tigarete poate fi implicat.

Boala determina debut acuta, cu febra si durata scurta sub 7 zile. Simptomele sunt:

• tusea neproductiva
• dispneea
• starea de rau
• mialgiile
• transpiratiile nocturne
• durerea toracica pleuritica.

Diagnosticul este suspectat la pacientul cu aceste simptome de pneumonie acuta care nu raspunde la antibiotice si care conduce progresiv la insuficienta respiratorie.

Cei mai multi pacienti se amelioreaza spontan. Multi sunt tratati cu prednison. La cei cu insuficienta respiratorie se prefera metilprednisolon. Prognosticul este excelent, raspunsul la corticosteroizi si recuperarea completa fara recurenta este universala.

Patogenie si cauze

Patofiziologia generala a bolilor eozinofilice

Bolile pulmonare asociate cu eozinofilia tisulara sau sanguina sunt un grup heterogen de tulburari. Au fost oferite diferite nosologii. Unele sindroame se intrepatrund. Factorii ingerati sau inhalati, incluzind medicamente si agenti infectiosi (paraziti, fungi, micobacterii), pot declansa un raspuns eozinofilic imun. Acesta poate fi usor si autolitant ca in sindromul Loeffler. Sindromele pulmonare intrinseci eozinofilice sunt in general idiopatice ca natura. Ele include un grup divers de sindroame autoimune si idiopatice care variaza de la discrazia sanguina la vasculita. Acest grup cuprinde:

• pneumonia eozinofilica cronica
• sindromul hipereozinofilic idiopatic
• sindrom Churg-Strauss
• granulomul eozinofilic.

Eozinofilia si infiltratele pulmonare au fost raportate la pacientii cu SIDA, limfom, o varietate de boli pulmonare inflamatorii si boli de colagen. Inflamarea cailor respiratorii din BPOC este in mare neutrofilica, dar 20-40% din mostrele de sputa prelevate de la pacienti arata inflamatie eozinofilica asociata cu nivele ridicate de IL-5. Astmul se poate manifesta cu eozinofilie marcata cu sau fara infiltrate. Bronsita eozinofilica fara Astm este caracterizata de tuse pentru cel putin doua luni, un numar al eozinofilelor in sputa peste 3% si fara evidentierea obstructiei cailor respiratorii. Pacientii afectati sunt de virsta medie, nonatopici si au istoric de fumatori. Acitivarea si infiltrarea cu eozinofile apare in straturile superficiale ale tesuturilor.

Patofiziologia bolilor pulmonare eozinofilice

Patologia tisulara este legata in mare parte de eliberarea produsilor eozinofilici toxici. Acesti produsi cuprind proteina bazica majora, proteina cationica majora si neurotoxina derivata care lezeaza epiteliul respirator, induce ciliostaza si influenteaza productia de mucus. Aceste leziuni pot fi cauzata si de eliberarea speciilor reactive de oxigen. Eliberarea de factor activator al plachetelor si leucotriene contribuie la bronhospasm.

Eozinofilele sunt dominant tisulare si sunt in numar de citeva sute, mai abundente in faldurile tisulare decit in mucoase. In acelasi timp, numarul de eozinofile nu indica obligatoriu extinderea implicarii eozinofilelor in tesuturile afectate. Eozinofilele sunt numeroase in tesuturile cu interfata epiteliala mucoasa cu mediul exterior, cum este cea respiratorie, gastrointestinala. Eozinofilele nu sunt prezente in plaminii persoanelor sanatoase, astfel prezenta lor in tesuturi sau fluidul de lavaj bronhoalveolar identifica un proces patologic.

Sindroamele eozinofilice extrinseci

Sindromul Loffler: patogeneza este necunoscuta dar reflecta probabil raspunsul de hipersensibilitate la un antigen ingerat sau inhalat din mincare, medicatie sau un agent infectios. Multe dintre cauzele sindromului se crede ca sunt legate de infectarea cu Ascaris.
Sindromul DRESS: eruptia medicamentoasa cu eozinofilie si simptome sistemice prescurtat DRESS este o reactie de hipersensibilitate la medicamente severa cu eruptie cutanata, febra, limfoadenopatie si afectarea diferitelor tesuturi cum este hepatita, pneumonita sau miozita. Sulfonamidele, fenobarbitalul, sulfasalazina, carbamazepina si fenitoina determina acest sindrom.
Infectiile parazitice: parazitii care migreaza si traverseaza plaminii pot determina bronhospasm, dispnee si infiltrate pulmonare. Embolizarea microfilariilor sau a oualor care degenereaza si expun antigene la sistemul imun local conduce la formare de granulom.
Schistosomiaza: cea mai comuna complicatie pulmonara este hipertensiunea pulmonara prin embolizare cronica de oua.
Strongiloidoza: pacientii care sunt imunocompromisi incluzind pe cei carora li sa prescris recent corticosteroizi pot dezvolta sindrom de hiperinfectie cu eliberare masiva de larve in intestine si migrare la plamini. Sepsisul si insuficienta respiratorie pot apare alaturi de bacteriemia enterica.
Cauzele fungice: aspergiloza bronhopulmonara alergica este un raspuns imunologic la antigenele de aspergilus din caile respiratorii ale indivizilor cu BPOC. Raspunsul inflamator conduce la reactivitatea cailor, hipersecrietie de mucus, lezare epiteliala, bronsiectazii, pneumonie eozinofilica si lezare parenchimatoasa cu fibroza.

Semne si simptome

Anamneza pacientului trebuie sa excluda tematic infectia, precipitantii alimentari, medicamentosi sau de alta natura, inainte de a clasifica o eozinofilie pulmonara ca fiind intrinseca sau idiopatica. Durata simptomelor si prezenta bolilor medicale concomitente cum este boala de colagen pot fi relevante.

Sindromul Loffler este precipitat de alimente, medicatie sau infectii. Este autolimitant cu o durata de o luna. Simptomele sunt usoare iar sindromul este caracterizat de eozinofilia singelui si infiltrate pulmonare fugacee cu sau fara dispnee.

Pneumonia acuta eozinofilica: are un debut acut cu dispnee, acuze abdominale si mialgii. Apare de obicei la o saptamina de la prezentare. Expunerea la praf si activitatile in mediu exterior sunt factori declansatori. Hipoxemia marcata acuta care progreseaza la detresa respiratorie este tipica. Boala este diferentiata de cea cronica prin progresia rapida, prezenta febrei si a hipoxemiei severe si fara asocierea de hipersensibilitate la medicamente.
Simptomele sunt tusea neproductiva, dispneea, starea de rau, mialgiile, transpiratiile nocturne si durerea toracica pleuritica. Diagnosticul este suspectat la pacientul cu aceste simptome de pneumonie acuta care nu raspunde la antibiotice si care conduce progresiv la insuficienta respiratorie.
Cei mai multi pacienti se amelioreaza spontan. Multi sunt tratati cu prednison. La cei cu insuficienta respiratorie se prefera metilprednisolon. Prognosticul este excelent.

Bolile parazitice: obtinerea unui istoric al calatoriilor este important pentru evaluarea riscului de infectii parazitice sau fungice. Calatoriile in zonele endemice este de o relevanta particulara pentru aceste infectii. Acestea tind sa determine febra, scadere in greutate, oboseala, dispnee, tuse uscata, wheezing, disconfort toracic si ocazional hemoptizii.
Strongiloidoza: pacientii raporteaza contact cutanat cu nisipul sau pamintul, durere abdominala sau distensie, diaree cu sau fara imunocompromitere. Wheezingul marcat si detresa respiratorie pot apare.
Ascaridioza: simptome pulmonare usoare acompaniate de dermatita pruriginoasa.
Schistosomiaza: pacientii raporteaza contact cu apa contaminata si prezenta de leziuni pe piele. Simptomele de infectie timpurie sunt usoare, dar manifestarea infectiei cronice cuprinde dispnee cronica. Alte simptome sunt disfunctia vezicala si gastrointestinala, ciroza si hipertensiunea pulmonara.
Paragonimiaza: ingestia de crustacee negatite, durere abdominala, greata, varsaturi, durere testiculara si manifestari nervoase. Pacientii pot dezvolta hemoptizie semnificativa sau infiltrate extensive.

Sindroamele intrinseci:

Pneumonia eozinofilica cronica: are debut gradat cu tuse, febra, dispnee, simptome constitutionale si scadere in greutate. Wheezingul, transpiratiile nocturne, durerea toracica si ocazional hemoptiziile pot fi raportate. Insuficienta respiratorie este ocazional raportata. Jumatate dintre pacientii cu pneumonie eozinofilica cronica au astm.

Sindromul hipereozinofilic idiopatic: pacientii acuza simptome constitutionale, dispnee, tuse, wheezing sau angioedem si simptome asociate afectarii multiple organice, mai ales sistemele gastrointestinale, cardiovasculare si musculoscheletic. Simptomele legate de boala tromboembolica arteriala si venoasa pot fi prezente; accident cerebrovascular, insuficienta vasculara, embolisme pulmonare.

Sindromul Churg-Strauss: pacientii au frecvent antecedente de rinita, sinuzita si polipi nazali, urmate de dezvoltare de astm. Simptomele legate de vasculita apar citiva ani mai tirziu si cuprind mononeurita multiplex, durere abdominala, singerare gastrointestinala, simptome de insuficienta cardiaca, artralgii, mialgii, urticarie, purpura si leziuni nodulare ale pielii.

Granulomul eozinofilic: aproximativ o patrime dintre pacienti sunt asimptomatici. Cei mai multi prezinta tuse, dispnee, febra si disconfort toracic. Wheezingul poate fi raportat. Pacientii pot dezvolta simptome legate de pneumotorax, leziuni osoase, diabet insipid. Fumatul de tigarete este universal la acesti pacienti si este considerat etiologic. Evolutia bolii este foarte variabila. Pacientii de virste extreme, cei cu afectare multiorganica sau a pielii si cei cu pneumotorax tind sa aiba un prognostic negativ.

Cu exceptia sindromului Loffler si a bolii medicamentoase aceste sindroame pot fi asociate cu morbiditate semnificativa. In timp ce majoritatea sunt responsive la corticosteroizi, recunoasterea infectiei si instituirea unei terapii adecvate sunt importante in prevenirea cronicitatii simptomelor si in unele cazuri a insuficientei respiratorii. Pacientii pot dezvolta insuficienta cardiaca congestiva, embolisme pulmonare si disfunctie multiorganica.

In bolile extrinseci se va stabili diagnosticul, asigurarea unei oxigenari adecvate si asigurarea terapiei bronhodilatatoare cu sau fara corticosteroizi. In pneumonia eozinofilica acuta pacientii se pot deteriora rapid la insuficienta respiratorie si pot necesita ventilatie artificiala, dar in general raspund bine la steroizii in doze mari.
Infectiile fungice pentru aspergiloza alergica bronhopulmonara necesita ameliorarea clinica. In cazurile de coccidomicoza pacientii care sunt imunocompromisi pot dezvolta infectie diseminata daca sunt administrati corticosteroizi. In bolile parazitice pacientii pot dezvolta reactie hiperalergica in care moartea parazitilor elibereaza noi antigene cu determinare de febra, urticarie, prurit, bronhospasm si simptome gastrointestinale asociate.

Diagnostic

Studii de laborator:

• hemoleucograma, leucocitoza este comuna in toate aceste sindroame
• procentul de eozinofile este mai putin sensibil decit numarul absolut de eozinofile
• lavajul bronhoalveolar cu numaratoarea celulelor si diferentialul este de valoare diagnostica
• eozinofilia singelui si pulmonara sunt prezente impreuna la sindromul Loffler, infectii fungice si parazitice, pneumonia cronica eozinoflica, aspergiloza
• eozinoflia izolata pulmonara este observata in pneumonia acuta eozinofilica, sindroamele asociate medicatiei, tuberculoza, granulomul eozinofilic
• studiul prezentei oualor si a larvelor in materiile fecale
• studii microbiologice rar pot arata o infectie cu Mycobacterium tuberculosis, P. carinii sau fungi
• speciile de biloides sunt evidentiate prin aspiratul gastric sau materiile fecale
• examinarea urinii este utila pentru detectarea schistosomei
• sputa si lavajul bronhoalveolar sunt utile pentru identificarea paragoniilor, ascarizilor, biloides, schistosomei
• testele imunologice, serologia poate fi utila in detectarea infectiilor parazitice, a sindromului Churg-Strauss
• valorile totale ale IgE sunt ridicate la persoanele cu aceste sindroame
• nivele sub 1.000 ng/ml sunt asociate cu astmul si infectiile de intensitate joasa
• in sindromul Churg-Strauss anticorpii perinucleari antineutrofilici sunt pozitivi la 60% dintre cazuri
• in pneumonia eozinoflica cronica se verifica anticorpii antinucleari deoarece este asociata cu bolile tesutului conjunctiv.

Studii imagistice:

Radiografia toracica a sindroamelor extrinseci:
In sindromul Lofffler se observa infiltrate interstitiale fugacee.
In pneumonia acuta eozinofilica infiltratele interstitiale progreseaza la infiltrate de umplere alveolara. Epansamentele pleurale mici si liniile Kerley pot fi prezente.
In infectiile parazitice se observa tipic densitati nodulare interstitiale sau indistincte, in cimpurile pumonare medii sau bazale de obicei. Infiltratele pot fi migratorii. Radiografia poate sa nu arate nici o anomalie la multi indivizi.
In filarioza poate fi evidenta fibroza la persoanele cu boala cronica.
In infectia cu echinococcus se observa densitati mari sub forma de mase, cu margini netede cu sau fara calcificare.
Schistosomiaza cronica prezinta largire hilara, marirea ventriculului drept drept consecinta a hipertensiunii pulmonare.

Radiografia toracica in sindroamele intrinseci:
Pneumonia eozinofilica cronica arata infiltrat periferic alveolar care poate fi migrator si aspect clasic de edem pulmonar.
In sindromul hipereozinoflic idiopatic se observa infiltrate interstitiale, pleurezie, edem pulmonar, infarct pulmonar si fibroza.
In granulomul eozinofilic se observa cresterea volumului plaminilor, modificari chistice, noduli de coalescenta si pneumotorax.
In sindromul Churg-Strauss se observa infiltrate interstitiale, alveolare si opacitati nodulare.

Ecocardiografia stabileste estimarea ventriculului drept, sting si a fucntiei valvulare la pacientii cu boala pulmonara intrinseca sau la cei cu nivel ridicat sustinut de eozinofilie la care complicatiile cardiace sunt frecvente. Stabilirea presiunii sistolice pulmonare si a functiei ventricolului drept este indicata la persoanele cu scistosomiaza cronica deoarece hipertensiunea pulmonara este cronica.

Testarea functiei pulmonare este utila in evaluarea initiala pentru a exclude diagnosticele diferentiale. Este un test initial pentru a distinge intre bolile obstructive si restrictive. Ajuta la stabilirea severitatii bolii.

Scanarea raportului ventilatie/perfuzie este utila la unii pcienti care au tendinta de a dezvolta emboli.

Diagnostic diferential

• ascaridioza
• astemul
• aspergiloza
• sindrom Churg-Strauss
• chist hidatic
• sindrom de eozinofilie mialgie
• gripa intestinala
• infectii cu nematode
• pneumonia fungica
• fibroza pulmonara
• granulomul eozinofilic
• filarioza
• alergii alimentare
• boala Hodgkin
• artrita reumatoida
• sarcoidoza
• scleroderma
• tuberculoza.

Tratament

Se trateaza hipoxemia prin suplimentarea oxigenului. Se trateaza bronhospasmul prin inhalatoare sau nebulizatoare cu bronhodilatatoare. Corticosteroizii inhalatori pot fi utili cind exista wheezing. Administrarea lor sistemica trebuie facuta cu grija deoarece agraveaza unele infectii.

Sindroamele extrinseci:

Sindroamele induse de medicatie raspund la oprirea acestor medicamente cu putine efecte reziduale.
Sindromul Loffler se va inlatura orice substanta inhalata sau ingerata care poate fi cauzala. Sindromul este moderat si autolimitant. Pacientii necesita rar corticosteroizi sistemici.
Pneumonia acuta eozinofilica raspunde rapid la corticosteroizi sistemici si nu determina recaderi.
Infectiile parazitice: odata ce a fost pus diagnosticul de parazitoza se intiaza terapia cu antibiotice adecvate. Pacientii care sunt imunocompromisi sau cei care iau corticosteroizi sistemici pentru biloidoza dezvolta sindromul de hiperinfectie asociat frecvent cu septicemie cu gram-negativi si sindrom de detresa respiratorie a adultului. Pot necesita acoperire antibiotica si suport hemodinamic si ventilator.
Cauzele fungice: pentru aspergiloza alergica se administreaza steroizi sistemici si bronhodilatatoare inhalatorii. Intraconazole pe termen scurt poate fi utilizat in tratamentul bolii reducind inflamatia.

Sindroamele intrinseci:

Pneumonia cronica eozinofilica raspunde rapid la prednison 30-40 mg/zi cu ameliorarea semnificativa a simptomelor la 48 de ore si curatarea radiografica la 10 zile. Terapia se va continua cu doze mici de prednison pentru citeva luni. Pacientii necesita rar terapie steroidica permanenta.
Sindromul hipereozinoflic idiopatic. Jumatate dintre pacienti raspund la cortizosteroizi dar altii necesita terapie mai agresiva cu busulfan, ciclofosfamida, ciclosporina A, etoposid, azatioprina, hidroxiuree, vincristina sau interferon alfa. Imatinib este folosit in boala mieloproliferativa.
Sindromul Churg-Strauss necesita administrarea de prednison 40-60 mg/zi pentru citeva saptamini urmata de o doza mica pentru un an in terapie. In general este o terapie eficace. Dozele ridicate de metilprednisolon, ciclofosfamida sau azatioprina intravenoase au fost folosite pentru a trata pacientii a caror conditii sunt refractare. In cazurile refractare dozele mari intarvenoase de imunoglobulina au fost raportate a fi de ajutor. Interferonul alfa si inhibitorii factorului de necroza cum este infliximab si etanercept au fost de asemenea folositi.

Prognostic:

In bolile extrinseci prioritatea este de a stabili diagnosticul, asigurarea unei oxigenari adecvate si asigurarea terapiei bronhodilatatoare cu sau fara corticosteroizi. In pneumonia eozinofilica acuta pacientii se pot deteriora rapid la insuficienta respiratorie si sa necesita ventilatie artificiala, dar in general raspund bine la steroizii in doze mari.

In infectiile fungice pentru aspergiloza alergica bronhopulmonara se va asigura ameliorarea clinica. In cazurile de coccidomicoza pacientii care sunt imunocompromisi pot dezvolta infectie diseminata daca sunt administrati corticosteroizi. In bolile parazitice pacientii pot dezvolta reactie Mazzotti in care moartea parazitilor elibereaza noi antigene cu determinare de febra, urticarie, prurit, bronhospasm si simptome gastrointestinale asociate. Pacientii care sunt imunocompromisi si au biloidoza pot dezvolta suprainfectie la folosirea de steroizi.