Enterocolita necrozantă

Enterocolita necrozantă este o boală gastrointestinală severă și amenințătoare de viață, care afectează în principal sugarii prematuri. În ciuda deceniilor de cercetări, patogeneza sa exactă rămâne neclară, contribuind la rate ridicate de mortalitate și complicații pe termen lung.

Enterocolita necrozantă afectează predominant sugarii prematuri, având o incidență de aproximativ 10% în rândul celor cu greutatea sub 1500 g la naștere. Boala se caracterizează prin inflamație intestinală și necroză, afectând cel mai frecvent ileonul terminal și colonul proximal. Funcția de barieră intestinală compromisă în enterocolita necrozantă facilitează translocarea bacteriană în fluxul sanguin, ceea ce duce la sepsis sever și rate ridicate de mortalitate, în special în rândul sugarilor cu greutate extrem de mică la naștere (ELBW, <1000 g).

Patofiziologia enterocolitei necrozante implică o interacțiune multifactorială între prematuritate, disbioză, hipoxie-ischemie și alimentația non-alăptare. Progresele în înțelegerea disbiozei microbiene, a semnalizării receptorului toll-like 4 (TLR4) și a răspunsurilor inflamatorii au aprofundat înțelegerea patogenezei enterocolitei necrozante, deschizând calea pentru intervenții țintite.

Etiologie

Enterocolita necrozantă este o boală multifactorială influențată de prematuritate, disbioză, ischemie și predispoziții genetice. Prematuritatea joacă un rol crucial, cu o relație inversă între vârsta gestațională și incidența enterocolitei necrozante. Bariera intestinală imatură la sugarii prematuri permite translocarea bacteriană și răspunsuri inflamatorii crescute. Factori suplimentari includ:

• Disbioza: Un dezechilibru în microbiota intestinală, cu o dominanță a bacteriilor patogene precum Klebsiella și Enterobacter, declanșează inflamația.

• Practici alimentare: Alimentația cu formulă este asociată cu un risc crescut de enterocolită necrozantă comparativ cu laptele matern, care conține componente bioactive protectoare.

• Transfuzii de globule roșii (RBC): Anemia severă și transfuziile ulterioare de RBC pot contribui la leziuni intestinale prin căi mediate de receptorul toll-like 4 (TLR4).

• Antibiotice: Utilizarea prelungită a antibioticelor perturbă microbiota intestinală și poate crește susceptibilitatea la enterocolită necrozantă.

Evidențele emergente sugerează, de asemenea, o componentă genetică, cu polimorfisme specifice în căile inflamatorii legate de un risc crescut de enterocolită necrozantă.

Prezentare clinică

Enterocolita necrozantă se manifestă de obicei între a doua și a treia săptămână de viață la sugarii prematuri, simptomele dezvoltându-se frecvent după introducerea alimentației enterale. Semnele clinice timpurii includ:

• Simptome subtile: Intoleranță alimentară, distensie abdominală ușoară, letargie, apnee și instabilitate termică.

• Simptome progresive: Vărsături, scaune cu sânge și creșterea circumferinței abdominale.

• Progresie severă: Semne de perforație intestinală, peritonită și instabilitate sistemică, cum ar fi hipotensiunea și disfuncția multiplă de organe.

Un studiu retrospectiv de cohortă a constatat că 32% dintre cazurile de enterocolită necrozantă gestionate medical au progresat spre necesitatea intervenției chirurgicale în decurs de trei zile, evidențiind progresia rapidă a bolii.

Diagnostic

Un diagnostic precis și în timp util al enterocolitei necrozante este esențial pentru a preveni complicațiile severe. Abordările de diagnostic includ:

• Sistemul de stadializare Bell: Cel mai utilizat instrument de clasificare, care împarte enterocolită necrozantă în trei stadii (suspectat, confirmat și avansat) pe baza semnelor clinice, rezultatelor radiografice și testelor de laborator.

• Imagistică: Radiografiile abdominale sunt utilizate pentru a detecta semne caracteristice precum pneumatoza intestinalis, gazul portal venos și aerul liber în cavitatea peritoneală. Ecografia oferă informații suplimentare, în special pentru identificarea colecțiilor de lichid localizat și a anomaliilor peretelui intestinal.

• Biomarkeri: Markeri emergenți precum proteinele de legare a acizilor grași intestinali (I-FABP), calprotectina fecală și proteina C reactivă (CRP) sunt investigați pentru utilitatea lor diagnostică și prognostică. Combinarea biomarkerilor poate spori precizia diagnosticării și detectării precoce.

Tratament

Managementul enterocolitei necrozante implică o combinație de abordări medicale și chirurgicale adaptate severității bolii:

• Management medical:

  • Oprirea alimentației enterale și inițierea nutriției parenterale totale (TPN) pentru odihna intestinului.

  • Decompresia nazo-gastrică pentru a reduce distensia intestinală.

  • Antibiotice cu spectru larg pentru a trata sepsisul potențial.

  • Resuscitarea cu fluide și managementul electroliților pentru stabilizarea sugarului.

• Intervenție chirurgicală:

  • Indicată în cazurile de perforație intestinală sau necroză.

  • Implică rezecția intestinului necrotic și crearea de stomii, dacă este necesar.

Terapii emergente includ:

• Probiotice: Tulpini precum Bifidobacterium și Lactobacillus au demonstrat potențial în reducerea incidenței enterocolitei necrozante.

• Biologice noi: Agenți care vizează semnalizarea TLR4, cum ar fi peptidele care neutralizează LPS, și terapiile bazate pe celule stem sunt în curs de investigare.

Complicații

Enterocolita necrozantă are implicații sistemice dincolo de tractul gastrointestinal, cu posibila implicare a plămânilor, creierului și altor organe:

• Complicații pulmonare: Leziuni pulmonare asociate enterocolitei necrozante, adesea legate de inflamația sistemică, cresc riscul de displazie bronhopulmonară (BPD).

• Sechele neurologice: Sugarii cu enterocolită necrozantă se confruntă cu un risc crescut de deficiențe neurodezvoltative, incluzând întârzieri motorii și cognitive. Leziunile hipoxico-ischemice și inflamația sistemică contribuie la afectarea substanței albe.

• Sechele intestinale: Stenoze, sindrom de intestin scurt și insuficiență intestinală sunt frecvente la supraviețuitorii enterocolitei necrozante care necesită rezecții intestinale extinse.

Monitorizarea pe termen lung și îngrijirea multidisciplinară sunt esențiale pentru a aborda aceste complicații și a îmbunătăți rezultatele pentru supraviețuitorii enterocolitei necrozante.

Perspectiva microbiană

Microbiota intestinală în enterocolita necrozantă

Enterocolita necrozantă este strâns asociată cu disbioza intestinală, caracterizată prin diversitate microbiană redusă și abundență crescută a bacteriilor patogene precum Klebsiella, Escherichia și Enterobacter. Aceste bacterii activează TLR4, inițiind un răspuns inflamator robust. În contrast, bacteriile benefice precum Bifidobacterium și Lactobacillus sunt diminuate în enterocolita necrozantă, perturbând și mai mult homeostazia intestinală.

Factori influențatori

• Modul de naștere: Nașterea vaginală promovează colonizarea microbiană benefică, în timp ce cezariana este asociată cu o colonizare întârziată și un risc crescut de disbioză.

• Tipul de alimentație: Alăptarea susține o microbiotă diversă și benefică, reducând riscul de enterocolită necrozantă prin componente bioactive precum imunoglobulina A (IgA) și oligozaharidele din laptele matern (HMOs).

• Expunerea la antibiotice: Utilizarea prelungită a antibioticelor perturbă microbiota intestinală, crescând riscul de enterocolită necrozantă prin promovarea supraînmulțirii bacteriilor patogene.

Viromul intestinal

Viromul intestinal, compus din bacteriofagi și virusuri eucariote, modulează comunitățile microbiene și răspunsurile imune. Disbioza viromului intestinal, inclusiv prezența unor virusuri patogene specifice, a fost implicată în dezvoltarea enterocolitei necrozante. Transplantul de filtru fecal (FFT) a demonstrat promisiuni în restabilirea echilibrului microbian și atenuarea severității enterocolitei necrozante.

Perspectiva moleculară

Sistemul imunitar și mediatorii inflamatori

Enterocolita necrozantă implică un răspuns imun dereglat, caracterizat prin activarea excesivă a neutrofilelor, macrofagelor și limfocitelor T. Mediatorii inflamatori, precum interleukinele și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α), exacerbează leziunile tisulare. Reducerea populației de celule T reglatoare și activitatea crescută a celulelor Th17 amplifică inflamația.

Semnalizarea TLR4

TLR4 joacă un rol central în patogeneza enterocolitei necrozante, mediată prin răspunsurile la lipopolizaharidele bacteriene (LPS). Reglarea ascendentă a TLR4 în intestinul prematur activează căi inflamatorii care duc la apoptoza enterocitelor și la repararea deficitară a mucoasei intestinale. Intervențiile care vizează semnalizarea TLR4, cum ar fi oligozaharidele derivate din laptele matern și factorul de creștere epidermică, au demonstrat efecte protectoare împotriva enterocolitei necrozante.

Sistemul microvascular și semnalizarea VEGF

Ischemia intestinală, cauzată de semnalizarea deficitară a VEGF și de activitatea redusă a oxidului nitric sintază endotelial (eNOS), este un mecanism central al patogenezei enterocolitei necrozante. Scăderea expresiei VEGF și compromiterea integrității microvasculare agravează leziunile intestinale. Strategiile terapeutice care vizează căile VEGF prezintă potențial în îmbunătățirea perfuziei intestinale și reducerea severității enterocolitei necrozante.

Progrese terapeutice

Probiotice

Probioticele au demonstrat eficacitate în reducerea incidenței și mortalității asociate enterocolitei necrozante, în special tulpini precum Bifidobacterium și Lactobacillus. Totuși, preocupările legate de septicemia indusă de probiotice la sugarii prematuri subliniază necesitatea unor cercetări suplimentare și a unei supravegheri reglementare stricte.

Agenți biologici noi

Terapiile inovatoare care vizează TLR4, cum ar fi inhibitorii C34 și peptidele muramil-dipeptidă (MDP), oferă rezultate promițătoare în modelele preclinice. Alți agenți, inclusiv exosomii derivați din celule stem și factorii angiogenici precum VEGF, sunt investigați pentru potențialul lor terapeutic.

Intervenții nutriționale

Laptele matern rămâne piatra de temelie a prevenirii enterocolitei necrozante, datorită componentelor bioactive care modulează răspunsurile imune și susțin funcția barierei intestinale. Îmbunătățirea proprietăților protective ale laptelui matern prin suplimentarea cu oligozaharide specifice și factori de creștere reprezintă o direcție promițătoare de cercetare.