Encefalopatia glicinică

Encefalopatia glicinică (sau hiperglicinemia non-cetonică) este o afecțiune neurometabolică autozomală ce se caracterizează prin mutații genetice ce impiedică eliminarea glicinei din organism. Acest fapt duce la o acumulare anormală a glicinei la nivelul sistemului nervos, afectând grav funcțiile neuronale.

Etiopatogenie

Glicina este un aminoacid neesențial al organismului (care poate fi sintetizat in corp) cu rol structural în sinteza multor proteine, precum: colagenul, hemoglobina, glutationul, creatina, etc. și cu rol funcțional in menținerea echilibrului fiziologic al sistemului nervos. În cadrul neuronilor, glicina este un co-agonist ce participă la inhibarea activității neuronale acționând asupra canalului ionic membranar: N-metil-D-aspartat (rol important in plasticitatea sinaptică). Glicina se atașează de acest canal pentru a filtra cantitatea stimulilor din mediul exterior și intrinsec al corpului ce se propagă prin fibre senzitive şi pentru a analiza direcționarea lor prin fibrele motorii ca răspuns.

Atunci când moleculele de glicină au fost utilizate ele sunt dezmembrate în subunități cu proprietăți metabolice. Lipsa capacității de dezmembrare propriu-zisă duce implicit la o acumulare a acestor molecule întregi, fapt ce va afecta ireversibil funcționalitatea neuronală. (3), (8), (10), (15)

Encefalopatia glicinică apare în urma unui defect cromozomial moștenit de la ambii părinți, defect ce afectează genele GLDC (glicin decarboxilaza), AMT (amino-metil-transferaza) ori GCSH. Aceste gene conțin informațiile de sinteză a grupului de clivare al glicinei ce are rolul de a cataboliza molecula de glicină in CO2, NH4 și o grupare metilen (CH2 ce va fi ulterior donată acidului tetrahidrofolic, derivat al acidului folic) pentru a ajuta la procese metabolice: sinteze de aminoacizi si de acizi nucleici. (1), (3), (12), (18)

Mecanismul fiziopatologic

Odată afectat sistemul de clivare al glicinei, acumularea acestui aminoacid va duce la moartea țesutului nervos. Mecanismul fiziopatologic constă în modul în care excesul de glicină va altera activitatea sistemului proteic MAPK (mitogen-activated protein kinase), sistem cu rol important în diferențierea și controlul proliferării celulare. O a doua consecință negativă a acumulării de glicină este sporirea nivelului de calciu intracelular ionic, fapt ce afectează legăturile acidului dezoxiribonucleic (ADN) cauzând deteriorări neuronale ireversibile. (1), (16), (17)

Semne și simptome

Simptomele se manifestă diferit în funcție de vârsta pacientului:

1. Forma nou-născutului sau forma clasică a encefalopatiei glicinice este cea mai frecventă (18), iar simptomele apar în prima săptămâna de viață:

• hipotonie severă, nou-născutul are un tonus muscular redus deoarece encefalopatia afectează atât sistemul nervos cât și nervii motori
• apnee și probleme respiratorii ce necesită de urgență ventilația artificală (19)
• convulsii
• lipsa apetitului
• înghițire forțată
• comă
• agenezie de corp calos (absența sau dimensiunea redusă a punții de legătură între cele două emisfere cerebrale) (22)

2. Forma infantilă apare după aproximativ 6 luni și afectează vizibil intelectul copilului, alături de:

• spasme
• retard mintal
• oboseală fizică

3. Forma târzie

• displegie spastică (formă de paralizie cerebrală ce se manifestă prin spasme și slăbiciuni ale extremităților inferioare și superioare)
• orbire cauzată de atrofie oculară (20)

4. Forma tranzitorie este cea mai rar întâlnită iar simptomele sunt similare formei clasice ale nou născutului. (17), (18), (19)

Diagnostic

• Metoda primordială de testare a encefalopatiei glicinice constă în analiza concentrației de glicină din lichidul cefalorahidian (LCR) prin procedura punției lombare. Nivelul normal de glicină prezent în LCR este de aproximativ 20 µmol/L3, iar nivelul patologic sever este în jur de 80 µmol/L3. Trebuie să se țină cont de faptul că un nivel crescut al glicinei nu este întotdeauna dat de o absență a sistemului de clivare glicinic: traumatismele cerebrale, afecțiunile metabolice ereditare precum acidemia metilmalonica și propionica și encefalopatia hipoxic-ischemică sunt și ele factori de creștere a nivelului glicinic. (19)
• realizarea unei electroencefalograme (EEC) ce are rolul de a potența activitatea bioelectrică a creierului. În cazul unui bolnav de encefalopatie glicinică, EEC-ul prezintă o activitate crescută a undelor deta sau theta urmate de o suprimare bruscă a activității electrice cerebrale (21)
• computer tomograful (CT), dovedit util în detectarea atrofiei cerebrale, a unei mielinizări întârziate ori a unui corp calos (structură anatomică ce leagă emisferele cerebrale între ele) absent ori scăzut în dimensiuni
• analize genetice pentru detectarea funcționalității genelor implicate în sistemul de clivare al glicinei.

Tratament

Momentan nu există un tratament curabil pentru encefalopatia glicinică. Există variante ce tratează anumite simptome ale bolii prin scăderea nivelului de glicină din corp ori prin blocarea anumitor canale excitatorii din creier:

• administrarea orală de benzoat de sodium, utilă în scăderea nivelului glicinic din sânge ce va atenua convulsiile. Biochimic, benzoatul de sodiu se leagă de glicină formând sarea acidului hipuric ce merge pe tractul urinar și este eliminată odată cu urina. Deși este util în tratarea simptomatologiei convulsive, toxicitatea prin administarea sa intr-o doză mărită poate fi ușor atinsă. Trebuie o monitorizare periodică în perioada administrării, un exces al benzoatului de sodiu poate duce la gastrită, hipocalcemie și la o reducere a carnitinei din sânge (20), (23)
• Dextrometorfan, medicament ce acționează drept antagonist (blocant) al NMDA. Un exces al glicinei reprezintă o suprastimulare a canalului ionic NMDA, așadar administrarea unui blocant al canalului va duce la o scădere majoră a convulsiilor
• Doze reduse de stricnină s-au dovedit utile în îmbunătățirea tonusului muscular. (19)

Prognostic

Encefalopatia glicinică este o patologie neurodegenerativă care, în ciuda tratamentelor ce s-au dovedit utile în tratarea convulsiilor, rămâne o afecțiune netratabilă la ora actuală.