Encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA

Encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA (N-metil-D-aspartat) , descrisă pentru prima oară în 2007, este o boală neurologică autoimună în care organismul creează anticorpi împotriva propriilor receptori NMDA aflați în densitate mare în creier. Receptorii pentru NMDA sunt proteine care controlează impulsurile electrice neuronale și, astfel, se întrerupe semnalizarea nervoasă normală ducând la encefalită.

Ambele sexe pot fi afectate, dar este mai frecvent în rândul femeilor. De obicei sunt afectați adulții tineri sau copiii. Unii pacienți prezintă o tumoră care se asociază cu această boală, cel mai frecvent un teratom ovarian în rândul femeilor.

Din punct de vedere clinic, după un prodrom pseudogripal, apar manifestări psihiatrice însoțite de crize epileptice, pierderi de memorie, tulburări de limbaj, tulburări de mișcare și afectarea conștienței. [1, 3, 4, 5]

Epidemiologie

Studii recente au arătat că encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA ar putea fi una din cele mai frecvente encefalite autoimune, după encefalita acută demielinizantă. [2]

Etiopatogenie

Cauzele exacte ale apariției encefalitei cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA sunt necunoscute. Cel mai probabil sunt multipli factori de mediu și genetici care determină susceptibilitatea la boală. [1]

În studiile de specialitate au fost enunțate o serie de ipoteze privind cauzele simptomelor din encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA. Astfel, psihoza acută care poate apărea este asociată cu prezența in sânge și în lichidul cefalorahidian a anticorpilor îndreptați împotriva subunității NR1a a receptorului pentru NMDA, care determină o hipoactivitate neuronală la acest nivel. Tulburările de comportament, memorie și de învățare se pot datora apariției unei atrofii reversibile predominant frontotemporale, care este o zonă cu o densitate mare a receptorilor pentru NMDA.

În unele cazuri, acest tip de encefalită s-a asociat cu prezența teratoamelor ovariene, fiind considerată un sindrom paraneoplazic. Alte tumori asociate cu encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA au fost observate la pacienții cu vârstă mai mare de 45 ani și sunt tumorile testiculare, pulmonare, tiroidiene, cancerul mamar, cancerul de colon sau neuroblastomul. Se presupune că anticorpii îndreptați împotriva subunităților NR1-NR2 ale receptorilor de glutamat de tip NMDA apar ca răspuns la țesutul tumoral anormal. [2, 3, 4]

Având în vedere prodromul pseudogripal, s-au suspectat o serie de triggeri infecțioși ai bolii. Astfel, studii recente au confirmat o legătură între encefalita cu virusul herpes simplex și începerea sintezei de anticorpi anti-receptor pentru NMDA. [4]

Semne si simptome

Encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA poate cauza o varietate de simptome și semne clinice. Apariția simptomelor este precedată de obicei de un prodrom, urmând să apară manifestările psihiatrice și, tardiv, manifestările neurologice și disfuncția autonomă, cu severitate progresivă. S-a observat că în rândul adulților tabloul clinic e dominat de simptomele psihiatrice, iar în rândul copiilor de cele neurologice. [1, 2, 4]

Prodromul este non-specific și are o durată de până la două săptămâni, observându-se intermitent dureri de cap, dificultăți de concentrare, anorexie, tulburări ale somnului, dificultăți de limbaj (de exemplu: mutism, ecolalie, balbism), stare subfebrilă sau simptomatologie pseudogripală (dureri de cap, simptome respiratorii sau gastrointestinale). [1, 2, 3, 4, 5]

Ulterior, predomină simptomele psihiatrice, pacienții devin agitați, au schimbări comportamentale bruște precum lipsa de inhibiții, prezintă anxietate, delir, halucinații auditive și vizuale. În cazul pacienților pediatrici, tulburările de comportament se manifestă prin hiperactivitate, iritabilitate sau tantrumuri. Totodată, apare o disfuncție cognitivă cu pierderea memoriei de scurtă durată și dificultăți de concentrare. Uneori pacienții pot avea pierderi de conștiență de scurtă durată sau pot intra în comă, manifestări care pot apărea în primele 3 săptămâni de la debutul bolii.

Afectarea motorie constă, în principal, în crize epileptice care pot apărea chiar în etapele inițiale ale bolii, mai ales în cazul bărbaților. Uneori, encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA poate cauza status epilepticus, cu o rată de mortalitate de aproximativ 56%. Totodată, pot apărea tulburări de mișcare precum mișcări anormale ale mușchilor feței sau gurii (diskinezie orofacială), coree, atetoză, rigiditate, mișcări stereotipe, opistotonus. La copii sunt este mult mai frecventă afectarea funcției motorii, putând apărea și semne atipice de tipul hemiparezei sau ataxiei cerebeloase. Uneori, pacienții prezintă catatonie, cu incapabilitatea de a reacționa verbal și prin mișcare, cu durată de câteva ore sau chiar zile.

Disfuncția autonomă constă în incontinență urinară sau fecală, hipo- sau hipertensiune arterială, hipertermie, sau afecta funcțiile vitale prin apariția hipoventilației centrale sau a aritmiilor cardiace, cu necesitatea internării în unitatea de terapie intensivă. [1, 2, 3, 4]

Diagnostic

Cel mai frecvent encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA se suspicionează prin simptomele clinice. Se pot detecta anticorpi anti-receptor pentru NMDA în lichidul cefalorahidian sau în sânge. [1, 2, 3]

Cele trei condiții care trebuie îndeplinite pentru stabilirea diagnosticului de encefalita cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA sunt:

1) Prezența a cel puțin 4 din cele 6 mari categorii de simptome cu apariție în decurs de 3 luni de la debut. Acestea sunt: tulburări comportamentale sau disfuncție cognitivă, tulburări de limbaj, crize epileptice, disfuncție motorie, tulburări ale stării de conștiență, disfuncție autonomă sau hipoventilație centrală. În cazul în care se descoperă prezența unui teratom, sunt acceptate cel puțin 3 tipuri de simptome pentru stabilirea diagnosticului.

2) Prezența a cel puțin unei modificări la efectuarea electroencefalogramei (EEG) sau modificări în lichidul cefalorahidian.

3) Excluderea altor patologii. [4]

În peste 80% din cazuri au fost observate modificări în lichidul cefalorahidian precum: usoara creștere a limfocitelor, valorile normale sau ușor crescute ale proteinelor și prezența benzilor oligoclonale în lichidul cefalorahidian. Valoarea benzilor oligoclonale crește odată cu severitatea bolii. [1, 4]

Pentru a diferenția între encefalită și o tulburare psihiatrică primară se utilizează electroencefalograma (EEG) pe care se observă activitate ritmică lentă delta, dezorganizată, nespecifică, focală sau difuză. Totuși, activitatea ritmică delta generalizată trebuie privită cu precauție pentru a nu fi confundată cu crizele epileptice, statusul epileptic sau statusul epileptic non-convulsivant și pentru a evita administrarea în exces a terapiei anticonvulsivante. Video EEG poate fi util pentru a diferenția encefalopatia de status epilepticus. Pe de altă parte, având în vedere că unele tulburări de mișcare pot fi similare cu crizele epileptice, EEG se utilizează pentru a diferenția între acestea. [2, 4, 5]

Examinarea prin rezonanță magnetică nucleară (RMN) este normală în aproximativ 70% din cazuri. Pot fi observate imagini cu intensitate crescută în hipocamp, cerebel, cortexul cerebral, ganglionii bazali, trunchiul cerebral sau regiunile frontobazale și insulare. Majoritatea modificărilor care apar sunt însă nespecifice și tranzitorii. Uneori, se pot observa și demielinizări multifocale sau extinse. [1, 4]

Având în vedere caracterul paraneoplazic posibil al acestei afecțiuni, toți pacienții cu encefalită cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA trebuie investigați pentru prezența unei tumori prin efectuarea examenelor imagistice de tip computer tomograf (CT) sau rezonanță magnetică nucleară (RMN) la nivelul toracelui, abdomenului și pelvisului. Totodată, ar trebui să se efectueze examen ultrasonografic (ecografic) la nivelul ovarelor, în cazul femeilor, și la nivel testicular, în cazul bărbaților. Cu toate acestea, există cazuri în care tumora nu poate fi detectată prin imagistică fie pentru că are dimensiuni prea mici, fie pentru că a fost deja distrusă de către sistemul imun. [3]

Diagnostic diferențial

Principalele tulburări ce trebuie excluse sunt:

- encefalită virală

- vasculită cerebrală

- encefalită letargică (boala somnului)

- alte forme de encefalită autoimună

- status epilepticus

- schizofrenie. [2]

Tratament

Atunci când există o suspiciune mare a diagnosticului de encefalită cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA, tratamentul trebuie început cât mai repede posibil. Acesta trebuie să fie atât etiologic, cât și suportiv.

Tratamentul etiologic de primă linie constă în imunoterapie pentru scăderea numărului de anticorpi din sânge și din lichidul cefalorahidian. În mod clasic se folosesc corticosteroizi, plasmafereză sau imunoglobuline intravenos, dar și îndepărtarea tumorii, dacă există. Tulburările de comportament pot îngreuna inițierea tratamentului, fiind uneori nevoie de sedare în cazul acestor pacienți, urmată de plasmafereză. În cazul în care diagnosticul este tardiv și în cazurile care nu sunt datorate prezenței unei tumori poate fi necesar să se utilizeze a doua linie de tratament imunosupresor care constă în rituximab sau ciclofosfamidă.

Tratamentul suportiv este utilizat pentru controlul tensiunii arteriale sau este de tip anticonvulsivant, anxiolitic sau antipsihotic. Tulburările de somn se tratează cu clonidină, trazodonă și benzodiazepine. Catatonia este în mod uzual ameliorată de benzodiazepine. [1, 2, 3, 5]

După faza acută a bolii, poate fi necesară terapia de recuperare fizică și ocupațională, precum și intervenția logopedică pentru recuperarea funcției limbajului. [4]

Evoluție și prognostic

Aproximativ 75% din pacienții cu encefalită cu anticorpi anti-receptor pentru NMDA se recuperează complet sau au sechele minore. Mortalitatea este de până la 25% din cazuri, de aceea recunoașterea promptă a simptomelor și instituirea tratamentului este esențială.

Recuperarea este lentă și de obicei este în ordinea inversă apariției simptomelor. Simptomele severe dispar primele, dar tulburările cognitive, de memorie și de comportament se ameliorează mai lent. Majoritatea pacienților sunt complet vindecați la aproximativ doi ani de la debut. [1, 2, 4]

În cazul pacienților care dezvoltă encefalita autoimună în urma prezenței unei tumori, după îndepărtarea acesteia s-a observat o ameliorare mai rapidă si cu o probabilitate mult mai mică de recurență a encefalitei. În cazul în care cauza apariției encefalitei este necunoscută, boala recidivează la aproximativ 14-25% din pacienți. Din acest motiv, poate fi recomandată administrarea tratamentului imunosupresor pentru o durată mai lungă de timp. [2, 3]