Displazia bronhopulmonară

Displazia bronhopulmonară (BPD, bronchopulmonary dysplasia), cunoscută și sub denumirea de Boală pulmonară cronică de prematuritate (CLD, chronic lung disease), se dezvoltă la nou-născuții prematuri ce au primit suport respirator cu O2 (oxigen) și VPP (ventilație cu presiune pozitivă) invazivă și non-invazivă. Boala afectează între 30-50% din prematurii cu greutate extrem de mică la naștere (ELBW), reprezentați de cei cu greutatea sub 1.000 g. (2)

Oprirea în dezvoltarea pulmonară, cu scăderea consecutivă a suprafeței de schimb gazos reprezintă marca BPD. Patogenia acestei afecțiuni este complexă, iar factorii etiologici nu numai că pot afecta căile respiratorii mici, ci pot și interfera cu procesul de alveolarizare (septarea alveolară), ceea ce va duce la simplificarea alveolară cu o reducere a suprafeței totale pentru schimbul de gaze, însoțită de modificări microvasculare pulmonare în curs de dezvoltare. (1)

Recunoașterea faptului că stresul oxidativ (OS) joacă un rol cheie în patogeneza BPD a fost acceptată pe scară largă, din anii ‘80 cel puțin. Analizele epigenetice transcriptomice au demonstrat că mai multe gene legate de OS sunt exprimate diferențial în modelele murine care imită BPD, precum și la copiii prematuri cu risc de dezvoltare a BPD și sugarii cu boală pulmonară stabilită. Studii suplimentare ar putea continua înțelegerea rolului stresului oxidativ în patogeneza BPD, care se poate dovedi benefică pentru prevenire și diagnosticare în timp util și ajutor în dezvoltarea de terapii țintite. (4)

Consensul Conferinței Naționale de Sănătate (NIH-Național Institute of Health) din 2001 propune următoarea definiție a bolii:

• În ceea ce privește prematurii născuți < 32 săptămâni de gestație ce au primit O2 suplimentar/VPP timp de 28 zile de la naștere, se va putea defini BPD la vârsta de 36 săptămâni vârstă postmenstruală (vârstă ce va fi calculate de la data ultimei menstruații a mamei copilului);
• În ceea ce privește prematurii născuți ≥ 32 săptămâni de gestație, ce au primit O2 suplimentar/VPP în primele 28 zile de la naștere, se va putea defini BPD asociind scorul de severitate bazat pe necesarul de O2 la 56 zile;

Scorul de severitate pentru ambele categorii de mai sus include:

• BPD ușoară: fără necesar de O2 suplimentar
• BPD moderată: necesar de O2 suplimentar cu FIO2<30% (fracția inspirată în oxigen)
• BPD severă: necesar de O2 suplimentar cu FiO2 ≥30% sau/și asociat VPP sau ventilație mecanică invazivă

Incidența bolii crește odată cu scăderea vârstei gestaționale la naștere; cu alte cuvinte prematurii născuți < 28 săptămâni de gestație sunt cei mai susceptibili în dezvoltarea acestei patologii, cu o rată cuprinsă între 35-50%; riscul este mai scăzut la sexul femin și la afro-americani. Nou-născuții de sex masculin cu displazie bronhopulmonară tind să aibă o boală mai severă și o dezvoltare neurologică întârziată pe termen lung. Un procent de 44% din nou-născuții ce dezvoltă BPD vor necesita medicație cronică la vârsta de 18 luni, însă și 29% din cei ce la vârsta de 36 săptămâni vârstă corectată nu necesită oxigen suplimentar, vor necesita de asemenea medicație cronică la 18 luni vârstă corectată. (1,2)

Cauze și factori de risc

Dezvoltarea vasculară alveolară și pulmonară sunt strâns legate, iar leziunea uneia poate afecta dezvoltarea celeilalte. Afectarea plămânului în timpul unei etape critice de creștere a acestora poate duce la disfuncție pulmonară semnificativă clinic.

Nașterea prematură și evenimentele ulterioare (de exemplu, expunerea la oxigen, ventilație mecanică, agenți inflamatori, infecție) afectează dezvoltarea pulmonară ducând la maturare pulmonară prematură, care este asociată cu pierderea viitoarei zone de schimb de gaze respiratorii.

Factorii implicați în etiologia bolii pulmonare cronice sunt:

• Substratul pulmonar imatur - injuria pulmonară în stadiul de septare alveolară duce la oprirea alveolizării
• Volum - trauma și lezarea pulmonară cauzate de ventilația mecanică
• Toxicitatea O2 cauzată de producție insuficientă de enzime antioxidante
• Factori genetici
• Lichide intravenos în exces - pot contribui la edem pulmonar
• Persistența de canal arterial - prin persistența șuntului cardiac stânga-dreapta
• Infecțiile intrauterine/perinatale - Ureaplasma urealiticum, Chlamydia Trachomatis și alte infecții virale au fost asociate cu boala
• Restricția de creștere intrauterină
• Vasopresina crescută  -cu scăderea ulterioară a peptidului natriuretic atrial cu afectarea echilibrului lichidian de la nivel pulmonar
• Clearance crescut al inozitolului - prin scăderea sintezei de surfactant/afectarea metabolismului surfactantului (1)

În timp ce inflamația este asociată cu dezvoltarea BPD, rolul corioamnionitei în dezvoltarea BPD este incert. Studii mari recente indică faptul că corioamnionita nu este asociată cu BPD. Cu toate acestea, s-au observat modificări ale microbiomului căilor respiratorii la naștere la sugarii expuși la corioamnionită și s-a descoperit că aceste modificări sunt asociate cu BPD. De obicei se regăsește un istoric de naștere prematură, asociată frecvent cu corioamnionita, ruptura prematură a membranelor ori indicație a cezarienei de urgentă (preeclampsie sau alte complicații). (2)

Patogeneza bolii rezultă din injuria acută pulmonară cauzată de o multitudine de factori (O2, baro-trauma și volum-trauma), ce va elibera citokine proinflamatorii-molecule proteice cu rol de schimb de informație intracelulară și vor modifica secundar permeabilitatea alveolară pulmonară, recrutând tot mai multe celule inflamatorii în spațiile pulmonare interstițiale și alveolare. Ca urmare, vor apărea zone de colaps alveolar ce vor alterna cu zone cu dilatare de căi aeriene proximale și hiperinflatie, alveolizare anormală și modificări emfizematoase pulmonare. „Vechea BPD” în era pre-surfactant avea caracteristică fibroza, emfizem și lezare de căi aeriene mici la examenul histopatologic al nou-născuților ce nu au supraviețuit bolii, însă în era postsurfactant „noua BPD” se întâlnește la prematurii cu greutate foarte mică la naștere, modificarea histopatologică fiind alveolizarea scăzută la cei ce nu au supraviețuit bolii. Injuria cronică pulmonară alterează interstițial cu formare de fibroza și hiperplazie celulară cu efectele fiziologice ulterioare: afectare de schimburi gazoase, complianță pulmonară scăzută cu rezistentă crescută în căile aeriene și alterarea raportului ventilație-perfuzie cu sechestrare de aer (air-trapping). (1)

Semne și simptome

Examenul fizic evidențiază în mod caracteristic tahipnee, raluri la auscultație, efort respirator crescut (cu retracții inter/subcostale, bătăi de aripioare nazale, geamăt expirator) însoțite de desaturări frecvente. Poate fi asociată și tahicardia. (1,2)

Diagnostic

Clinic

Pacienții cu displazie bronhopulmonară severă sunt adesea ELBW (extremely low birth weight < 1000 g) sau ILBW (incredible low birth weight < 800 g). Nevoile lor de oxigen și suport ventilator sunt crescute în primele săptămâni de viață pentru a putea menține oxigenarea adecvată; simptomatologia pacienților fiind de detresă respiratorie cu polipnee, geamăt expirator prezent, retracții costale etc. (2)

Paraclinic

a) Analize de laborator

• Analiza de gaze arteriale (ABG, arterial blood gas): acidoză respiratorie, hipercarbie și hipoxemie; este posibilă și compensarea metabolică a acidozei respiratorii;

b) Nivelurile de CO2 (dioxid de carbon) transcutanate pentru a evalua oscilațiile CO2, mai ales dacă rezultatele sunt corelate cu nivelurile ABG

c) Teste funcționale pulmonare neonatale (iPFT, infant pulmonary function testing) nu sunt utilizate în mod curent în practica clinică - BPD este reprezentată de o rezistență crescută a sistemului respirator și o complianță dinamică diminuată; în primul an de viață la pacienții cu BPD evidentiaza scăderea debitului expirator forțat, cu o creștere a capacității reziduale funcționale și un volum rezidual crescut, ceea ce denotă o obstrucție ușoară până la moderată a căilor aeriene, însoțită de sechestrare de aer la nivelul căilor aeriene.

d) Radiografia pulmonară
Radiografia reprezintă examenul imagistic de bază în vederea diagnosticării bolii pulmonare cronice. Sunt descrise patru stadii ale modificărilor radiografice ale BPD: stadiul I, reprezentat de opacitățile tipice granulare de sindrom de detresă respiratorie, însoțit de bronhoigrama aerică ce este observat în prima săptămână; stadiul II, în care observăm opacități granulare cu aspect de geam mat, în a doua săptămână; stadiul III, care implică modificări chistice ce alternează cu opacități focale, însoțite de o hiperaerare a plămânilor în a treia săptămână; și stadiul IV, care se caracterizează prin hiperinflatie, chisturi mari, opacități date de fibroza sau atelectazie, ce apare după de 30 zile.
Există marea probabilitate ca radiografia toracică efectuată inițial să fie în limite normale, însă efectuarea secvențială a radiografiei pulmonare va dezvălui treptat aspectul reticular, însoțit de zonele cu opacități și chisturi; noile forme ale bolii în era post-surfactant descriu o radiografie simetrică cu distribuție uniformă a opacităților reticulare, iar zonele chistice sunt de dimensiuni mai mici decât au fost descrise inițial în stadiul IV de boală. (5, 6)

e) Scanările CT de înaltă rezoluție (HRCT) sunt rareori necesare in evaluarea displaziei bronhopulmonare. Scanările HRCT vor arăta următoarele modificări reprezentative pentru fiecare stadiu de boală. În stadiul 1, apar modificări ale sindromului de detresa respiratorie, cu pneumotorax și emfizem interstițial pulmonar. În stadiul 2, apare îngroșarea septului interlobular. Stadiul 3 se caracterizează prin atelectazie liniară, însoțite de fibroza pulmonară. (7)

f) Ecografia pulmonară - s-au dovedit eficace în monitorizarea aerării și funcției pulmonare la sugarii extrem de prematuri, însă nu constituie un înlocuitor pentru radiografia toracică. (7)

g) Imagistica prin rezonanță magnetică toracică nu este utilizată în mod curent

Tratament

a) Profilaxie farmacologică: vitamina A scade incidența BPD la prematurii ELBW cu 10% în condițiile administrării de 3 ori săptămânal în primele 28 zile, în doză de 5000 UI intramuscular; citratul de cafeină a redus incidența bolii de la 47 % la 36% în condițiile administrării începând cu primele 10 zile de viață; se descriu următoarele terapii aflate în studio fără a avea o eficacitate dovedită: iNO-oxid nitric inhalat, azitromicina și superoxid dismutaza umană Cu/Zn recombinantă. (1)

b) Corticoterapia antenatală în prevenția SDR și administrarea de surfactant în tratamentul SDR.

c) Ventilația mecanică - se recomandă ventilația cu volum-țintă (3-5 ml/kg/respirație), care scade incidența bolii dar și a complicațiilor de tipul pneumotoraxului. Folosirea precoce a ventilației non-invazive de tipul CPAPnazal (Presiune pozitivă continuă în căile aeriene) reduce BPD prin reducerea incidenței intubației endotraheale și a terapiei cu surfactant, însă cu o incidență mai mare a pneumotoraxului. Valorile țintă pe care le avem în vedere vor fi o presiune parțială a CO2 (PaCO2) ≥ 55 mmHg, presiune parțială a O2 (PaO2) între 55-80 mmHg, pH ≥ 7,25 și o SaO2 între 90-95%.

d) O2 suplimentar pentru a menține o PaO2 > 55 mmHg.

e) Închiderea ductului arterial la pacienții decompensați respirator sau în cazul imposibilității intarcarii ventilației mecanice.

f) Lichide adecvate, fiind necesar un aport minim ce va menține diureza la cel puțin 1 ml/kg/h, însoțită de o concentrație a sodiului seric de 140-145 mEq/l; se va asigura suficient substrat caloric pentru a menține creșterea.

g) Medicație - Diureticele (furosemid, clorotiazida) sunt utilizate în retenția de lichide pulmonare, ameliorând rezistența sistemului respirator prin creșterea complianței pulmonare dinamice; Bronhodilatatoarele (bromura de ipratropium, administrarea de agoniști beta-adrenergici) în cazul episoadelor de bronhospasm.

h) Corticosteroizii postnatali – dexametazona și hidrocortizonul sunt utilizate în practica clinică calculând riscul de a dezvolta BPD ce va fi estimat la 2 săptămâni de viață, însă cu toate acestea trebuie avut în vedere balanța beneficiu/ riscuri asociate în ceea ce privește sechelele pe termen lung, luând în calcul și paralizia cerebrală. Sunt utilizați și în edemul postdetubare atenuând simptomele de insuficiență respiratorie cu obstrucție și stridor, însă determină frecvente complicații precum hipertensiune arterială, intoleranță la glucoza și modificări ale formulei leucocitare, însoțite de creșterea numărului de trombocite. Studiile efectuate au observat că hidrocortizonul nu este mai eficient decât placebo în ceea ce privește prevenirea daunelor care pot rezulta din oxigenoterapie sau ventilația mecanică invazivă/non-invazivă, potrivit cercetărilor făcute de Național Institutes of Health. În ultimii ani, hidrocortizonul a fost considerat un înlocuitor al dexametazonei în prevenirea displaziei bronhopulmonare; având rolul de a inhiba inflamația ce va contribui la BPD, însă studiile ce au fost efectuate pe animale au sugerat că hidrocortizonul ar avea efecte asupra creierului în curs de dezvoltare, prematurii având astfel rate mai mari de deces și dizabilități. Studiul a fost efectuat pe 800 de nou-născuți mai mici de 30 săptămâni gestaționale, ce au necesitat ventilație mecanică timp de cel puțin șapte zile; din ziua 14 și până în ziua 28, în plus față de îngrijire standard și ventilația mecanică, nou-născuții au fost repartizați aleatoriu sa primească fie hidrocortizon, fie un placebo. Din lotul celor tratați cu hidrocortizon, 16,6% au supraviețuit până la 36 de săptămâni fără displazie bronhopulmonară moderată sau severă, ceea ce nu a fost diferit semnificativ de 13,2% în grupul placebo. (3) Există de asemenea un alt studiu ce arată o scădere a incidenței BPD în cazul administrării unei doze mici de hidrocortizon de la naștere, 9 zile consecutive. (8)

i) Medicație antialgica – sucroză oral, sulfat de morfină, fentanil, benzodiazepine sunt folosite în tratamentul durerii, mai ales atunci când disconfortul asociat patologiei, dar și a manevrelor la care este supus nou-născutul interferă cu eficacitatea ventilației mecanice.

Complicații

Complicațiile asociate BPD sunt numeroase, ele nefiind date doar de patologia pulmonară în sine, ci mai ales de prematuritatea extremă; întâlnim următoarele:

• Hipertensiunea pulmonară reprezintă complicația cel mai frecvent întâlnită la pacienții cu BPD, cu o incidență de deces calculată la 2 ani de până la 43%
• Hipertensiune sistemică ce asociază modificări cardiace de tipul hipertrofiei ventriculare stângi
• 
  
• Șuntul sistemico-pulmonar prin apariția de vase colaterale (ex: artere bronșice)
• Afectarea sistemului nervos central – sindrom neurologic cu semne extrapiramidale
• Surditate prin utilizarea medicației ototoxice (gentamicina, furosemid) sau cauzate de leziunile ischemice/hipoxice de la nivelul creierului
• Retinopatia de prematuritate
• Nefrocalcinoza prin utilizarea diureticelor și a steroizilor
• Osteopenia ca rezultat al imobilizării prelungite, dar și a prematurității
• Hernia inghinală în, special la nou-născuții de sex masculin cu greutate foarte mică la naștere, prin persistența procesus vaginalis
• Falimentul creșterii (1, 2, 5)

Prognostic

Mortalitatea în BPD severă poate ajunge până la o rată de 20% în primul an de viață. (1) De punctat este faptul că în ziua de azi, mulți nou-născuți cu displazie bronhopulmonară supraviețuiesc în cele din urmă, iar ceea ce trebuie reținut este:

• Prezintă un risc crescut de infecții pulmonare repetate și extrem de severe (de exemplu, virusul respirator sincitial), astm, disfuncție cardiacă și tulburări neurologice.
• Sunt expuși unui risc ridicat de morbiditate și mortalitate pulmonară cu spitalizări repetate pentru afectarea funcției pulmonare frecventă în primii 2 ani de viață.
• Prezintă un risc crescut de sechele pulmonare și neurologice pe termen lung.
• Hipertrofia ventriculară dreaptă persistentă sau hipertensiunea pulmonară care nu răspund la tratament sunt asociate cu un prognostic prost.
• Studii efectuate de Northway privind pacienții pediatrici până la vârsta adultă au raportat că pacienții aveau hiperreactivitate a căilor respiratorii, funcție pulmonară anormală și hiperinflatie, așa cum s-a observat pe radiografia toracică, iar în studiile de Bader și colab. și Blayney și colab. s-a constatat o persistență a simptomelor respiratorii și a funcției pulmonare anormale la copiii cu vârstă cuprinsă între 7 și 10 ani. (2)