Dislipidemia

Dislipidemiile sunt anomalii ale metabolismului lipoproteinelor, incluzind supraproductia si deficitul de lipoproteine. Se pot menifesta prin una din urmatoarele: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie si hiper-LDL sau scaderea HDL.

Dislipidemia este strins asociata cu ateroscleroza, fiind o cauza principala in dezvoltarea bolilor ischemice. Evenimentele ischemice cardiovasculare si cerebrovasculare sunt prima cauza de mortalitate si morbiditate in lume. Intelegerea patofiziologiei dislipidemiei a crescut in ultimii ani, ducind la dezvoltarea unor strategii terapeutice eficiente. (2) (10)

Nu exista o limita intre nivelul normal si anormal al lipidelor deoarece masurarea lipidelor este continua. O relatie lineara probabil exista intre nivelul lipidelor si riscul cardiovascular, astfel multi oameni cu nivele normale de colesterol beneficiaza de pe urma scaderii nivelului de colesterol. Nu exista definitii numerice ale dislipidemiei; termenul este aplicat nivelelor de lipide pentru care tratamentul s-a dovedit benefic. Dovezile beneficiilor sunt mai puternice pentru scaderea trigliceridelor crescute si cresterea HDL scazut. In populatia generala dovezile beneficiilor sunt mai putine, in parte deoarece trigliceridele scazute si HDL scazut sunt mai predictive pentru riscul cardiovascular la femei decit la barbati. (1) (9)

Dislipidemia este unul din cel mai importanti factori de risc modificabili pentru boala arteriala aterosclerotica. De aceea sunt necesare determinarea cauzei dislipidemiei, evaluarea starii de sanatate si a riscurilor individuale, stabilirea scopurilor terapeutice si intelegerea clara a mecanismului si a efectelor agentilor de scadere a lipidelor.

Desi nivelul LDL este considerat principalul scop in tratamentul dislipidemiei, datele arata ca HDL si trigliceridele sunt de asemenea asociate cu riscul coronar si nu trebuie ignorate. Daca nivelul dorit nu poate fi obtinut prin monoterapie se va considera terapia combinata. (10)

Mecanism fiziopatologic

Lipidele sunt un grup chimic divers de compusi putin solubili in mediu apos celular. Principalele sunt colesterolul, trigliceridele si fosfolipidele. Colesterolul este esential pentru cresterea si dezvoltarea celulelor. Poate fi obtinut din dieta sau sintetizat de novo. Absorbtia trigliceridelor este completa in timp ce a colesterolului variaza intre 30-50%. Sinteza endogena a colesterolului in ficat este controlata de enzima HMG-CoA reductaza.

Lipidele sunt transportate in plasma ca componente a complexelor lipoproteinelor. Lipoproteinele sunt complexe sferice constituite din sute de molecule de lipide si proteine. Proteinele denumite apolipoproteine ocupa suprafata lipoproteinelor. Ele servesc drept interfata intre mediul apos si lipid si joaca un rol important in reglarea transportului lipidelor si metabolismul lipoproteinelor.

Lipoproteinele sunt clasificate pe baza densitatilor lor in ordine crescatoare: chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL. (9) (10)

Cauze si factori de risc

Tipuri de dislipidemie:

Dislipidemia primara

Au fost definite citeva tulburari monogenice care duc la diferite tipuri de dislipidemii, dar in majoritatea cazurilor etiologia este poligenica. Aceste anomalii afecteaza nivelul lipoproteinelor din plasma prin supraproductia de lipoproteine si/sau eliminarea lor scazuta. Cauzele primare sunt mutatii genetice unice sau multiple care determina fie supraproductia sau eliminarea deficienta a trigliceridelor sau a LDL colesterolului sau subproductia sau eliminarea excesiva a HDL. Sunt principalele cauze de dislipidemie la copii si nu cuprind un procent mare de cazuri la adulti. (2) (10)
Dislipidemiile genetice:
- hipercolesterolemia familiala, deficitul hepatic de lipaza
- apoB100 familial deficienta, deficitul familial de HDL
- hipercolesterolemia poligenica, boala Tangier
- deficitul de LPL, deficitul de apo C-II, boala Fisheye
- hipertrigliceridemia familiala, deficitul familial de LCAT
- hiperlipidemia familiala combinata, deficitul de apo A/apo C-III
- disbetalipoproteinemia familiala, hipoalfalipoproteinemia primara
- xantomatoza cerebrotendinoasa, sitosterolemia, boala Wolman.

Dislipidemia secundara

Multe conditii medicale sunt asociate cu dislipidemia usoara sau severa chiar in absenta unei mutatii genetice.

Cauzele secundare ale anomaliilor lipoproteinelor:
Hipercolesterolemia:
- hipotiroidismul, boala hepatica obstructiva, sindrom nefrotic
- anorexia nervoasa, porfiria intermitenta acuta
- progesteronul, ciclosporina, thiazidele.
Hipertrigliceridemia:
- obezitatea, diabetul zaharat, sarcina, insuficienta renala cronica
- lipodistrofia, boala de stocare a glicogenului, alcoolismul
- chirurgia de by-pass, stresul, sepsisul, hepatita acuta
- lupus eritematos sistemic, gammopatia monoclonala
- estrogen, betablocante, glucocorticoizi
- thiazide, rasini alimentare.
HDL scazut:
- diabet zaharat tip II, artrita reumatoida, malnutritie
- obezitate, fumatul, betablocantele, steroizii anabolici. (9) (10)
Diabetul zaharat este in mod special o cauza secundara semnificativa deoarece pacientii tind sa aiba o combinatie aterogena de hipertrigliceride, LDL crescute si HDL scazut. Pacientii cu diabet zaharat tip 2 sunt in mod special la risc. Combinatia poate fi o consecinta a obezitatii, diabetului slab controlat sau a ambelor, crescind acizii grasi circulati, conducind la VLDL hepatic crescut. Trigliceridele bogate in VLDL transfera trigliceridele si colesterolul pe LDL si HDL promovind formarea LDL bogate in trigliceride si eliminarea HDL. Dislipidemia diabetica este adesea exacerbata de aportul caloric crescut si inactivitatea fizica care caracterizeaza stilul de viata al unor pacienti cu diabet tip II. Femeile cu diabet pot fi in mod particular la risc de boli cardiace prin acest mecanism. (1) (2)

Semne si simptome

Simptomatologia asociata dislipidemiei este variata si poate fi observata doar in timpul unei investigari de rutina. Persoanele pot fi obeze sau prezenta angina pectorala cu debut precoce. Uneori, anomaliile lipidelor pot fi diagnosticate pentru prima data dupa un infarct miocardic sau atac cerebral ischemic. Noduli nedurerosi denumiti xantoame pot fi observati pe suprafata tendoanelor si la articulatii. Acestia se datoreaza depozitarii intra si extracelulare a colesterolului. (7)

Dislipidemia este un risc major pentru ateroscleroza, proces care afecteaza circulatia coronariana, cerebrala si arteriala periferica.

Dislipidemia in sine nu determina simptome de obicei dar poate duce la boala vasculara simptomatica, incluzind boala arteriala coronariana si arteriala periferica. Nivelele mari de LDL pot determina xantelasme ale pleoapelor, arcus corneae si xantoame tendinoase ale tendonului lui Achille, coatelor, articulatiilor metacarpofalangiene si tendoanelor genunchiului. Pacientii cu forma homozigota a hipercolesterolemiei familiale pot avea simptomele de mai sus plus xantoame planare sau cutanate. Pacientii cu nivele ridicate severe ale trigliceridelor pot avea xantoame eruptive pe trunchi, spate, coate, fese, genunchi, miini si picioare. Pacientii cu disbetalipoproteinemii rare pot avea xantoame palmare si tuberoase. (7) (8)

Hipertrigliceridemia severa (peste 200 mg/dl) poate da arterelor si venelor retiniene un aspect cremos (lipemia retinalis). Nivelul extrem de mare a lipidelor poate da un aspect laptos plasmei singelui. Simptomele cuprind parestezii, dispnee si confuzie.

Etiologia aterosclerozei este multifactoriala dar relatia cauza-efect dintre dislipidemie si ateroscleroza a fost dovedita in numeroase studii. S-a dovedit ca reducerea LDL plasmatic reduce riscul de boala cardiaca coronariana la pacientii cu boala preexistenta si la cei fara. Studiile arata ca modificarea oxidativa a LDL in artera este necesara pentru medierea aterogenitatii sale. (7)

Diagnostic

Diagnosticul cauzelor primare

Profilul lipidic seric cuprinde masurarea colesterolului total, a trigliceridelor si HDL colesterolului si calcularea LDL si VLDL. Dislipidemia este suspectata la pacientii cu elemente fizice caracteristice sau complicatii ale dislipidemiei (boala aterosclerotica). Conditiile lipidice primare sunt suspectate cind pacientii au semne fizice de dislipidemie, debut prematur de boala aterosclerotica (la mai putin de 60 de ani), istoric familial de boala aterosclerotica sau colesterol seric peste 240 mg/dl. Dislipidemia este diagnosticata prin masurarea lipidelor serice.
Testarea trebuie temporizata pina dupa rezolutia bolii acute, deoarece trigliceridele cresc iar colesterolul scade in starea inflamatorie. Profilul lipidic poate varia pentru aproape 30 de zile dupa un infarct acut miocardic, totusi rezultatele obtinute la 24 de ore dupa sunt de obicei indeajuns de exacte pentru a ghida o terapie initiala hipolipidica. (9)
Alte teste:
Pacientii cu boala cardiovasculara prematura, boala cardiovasculara cu lipide normale sau nivele ridicate ale HDL refractare la tratament necesita probabil masurarea Lp (a). Proteina C reactiva si homocisteina trebuie masurate la aceiasi pacienti.

Diagnosticul cauzelor secundare

Testele pentru cauzele secundare de dislipidemie, incluzind masurarea glucozei a jeun, enzimele hepatice, creatinina, TSH si proteinele urinare, trebuie efectuate la majoritatea pacientilor cu dislipidemie nou diagnosticata si cind o componenta a profilului lipidic s-a agravat inexplicabil. (6)
Screening-ul:
Un profil lipidic a jeun trebuie obtinut la toti adultii peste 20 de ani cu repetare la fiecare 5 ani. Masurarea lipidelor trebuie sa fie acompaniata de evaluarea altor factori de risc cardiovasculari: diabet zaharat, fumat, hipertensiune, istoric familial de boala arteriala coronariana la o ruda masculina de gradul I inainte de 55 de ani sau la o ruda feminina de gradul I inainte de 65 de ani.
Nu s-a stabilit o virsta definitiva dupa care pacientii nu mai necesita screening, dar datele sustin screening-ul pacientilor la 80 de ani, mai ales in prezenta bolii cardiovasculare cardiace. (2) (3)

Tratament

Principii generale

Tratamentul este indicat pentru toti pacientii cu boala cardiovasculara si pentru citiva fara (profilaxia primara). Se doreste mai ales scaderea LDL colesterol crescut si in al doilea rind hipertrigliceridemia, HDL scazut si sindromul metabolic.
Terapia in cazul copiilor este controversata. Modificarile alimentare pot fi dificil de implementat, fara a exista date care sa sugereze ca scaderea lipidelor in copilarie previne eficient boala cardiaca in perioada de adult. Mai mult, siguranta si eficacitatea pe termen lung a tratamentului hipolipidic este sub semnul intrebarii.
Optiunile terapeutice depind de anomalia lipidica specifica, desi coexista adesea diferite anomalii ale lipidelor. La unii pacienti, o singura anomalie poate necesita citeva terapii, la altii, un tratament unic poate fi inadecvat pentru mai multe anomalii. Tratamentul trebuie intotdeauna sa cuprinda controlul hipertensiunii si a diabetului, incetarea fumatului si la pacientii cu risc de infarct, doze mici de aspirina. In general optiunile terapeutice pentru femei si barbati sunt la fel. (5)
Optiunile terapeutice pentru toate grupele de virsta cuprind modificarea stilului de viata (dieta si exercitii fizice), medicamente, suplimente alimentare, interventii procedurale si terapii experimentale. (3)

Modificarile stilului de viata in hipercolesterolemie

Pot cuprinde alimentatia si exercitiile. Modificarea alimentatiei include scaderea aportului de grasimi saturate si colesterol, cresterea proportiei de fibre alimentare si de carbohidrati.

Modificarile stilului de viata in HDL scazut

Tratamentul pentru cresterea HDL poate diminua riscul de deces. HDL acazut este definit sub 40 mg/dl. Tratarea LDL si reducerea TG cresc adesea HDL. Nu exista ghid terapeutic pentru copii. Tratamentul cuprinde modificari ale stilului de viata cum este cresterea efortului fizic si scaderea in greutate. Alcoolul creste HDL dar nu este recomandat de rutina ca terapie datorita altor efecte adverse. (2)

Modificarile stilului de viata in hipertrigliceridemie

Desi este neclar daca hiperTG contribuie independent la boala cardiovasculara, sunt asociati cu multiple anomalii metabolice care contribuie la boala cardiovasculara (diabet, sindrom metabolic). Nu exista o valoare tinta, dar sunt considerate de dorit valorile sub 150 mg/dl.
Se va modifica stilul de viata incluzind exercitiile fizice, pierderea in greutate si evitarea zaharurilor concentrate si a alcoolului. La diabetici, glicemia trebuie strins controlata. Daca aceste masuri nu sunt eficiente se va considera terapia medicamentoasa de scadere a lipidelor. Pacientii cu TG sever crescute trebuie sa inceapa medicatia la diagnostic pentru a se reduce riscul de pancreatita acuta. (1) (4)

Medicamentele in hipercolesterolemie

Agentii farmacologici sunt urmatorul pas cind modificarile stilului de viata nu sunt suficiente.
Statinele:
Sunt probabil tratamentul de electie in reducerea LDL colesterol; acestea reduc considerabil mortalitatea cardiovasculara. Statinele inhiba HMG-CoA reductaza, o enzima cheie in sinteza colesterolului, rezultind cresterea receptorilor pentru LDL si eliminarea mai rapida a LDL. Acestea produc scaderea cu pina la 60% a LDL si cresterea usoara HDL cu scadere modeste a TG. Statinele par a diminua inflamatia intra-arteriala, sistemica sau ambele prin stimularea productiei de oxid nitric endotelial.
Efectele adverse sunt neobisnuite dar cuprind cresterea transaminazelor si miozita sau rabdomioliza. Toxicitatea musculara fara cresterea enzimelor a fost raportata. Efectele adverse sunt mai frecvente la batrini, pacientii cu comorbiditati si cei cu terapii pluri-medicamentoase. La unii pacienti schimbarea statinei sau diminuarea dozei rezolva problema. Proprietatile statinelor difera usor, iar alegerea medicamentului se bazeaza pe caracteristicele pacientului, nivelul de LDL si experienta medicului. (3)
Blocantii acizilor biliari:
Acestia blocheaza reabsorbtia acizilor biliari intestinal, fortind cresterea receptorilor hepatici pentru LDL pentru a capta colesterolul circulant pentru sinteza biliara. Sunt divediti a reduce mortalitatea cardiovasculara. Sunt folositi alaturi de statine sau acid nicotinic pentru a creste reducerea LDL, fiind medicamentele de electie la copii si femeile care sunt sau vor sa ramina gravide. Sunt agenti siguri, dar cu administrare limitata de efecte adverse precum balonarea, greata, crampele si constipatia. Colestiramina si colestipolul, dar nu si colesevelamul, interfera cu absorbtia altor medicamente (thiazide, beta-blocanti, warfarina, digoxina si tiroxina - efect diminuat prin administrarea cu 4 ore inainte sau cu o ora dupa alte medicamente. (2)
Inhibitorii absorbtiei colesterolului:
Acestia inhiba absorbtia intestinala a colesterolului si fitosterolului. Ezetimibe scade LDL cu 20% si determina cresterea usoara a HDL si scaderea usoara TG (trigliceride). Poate fi folosit ca monoterapie la pacientii intoleranti la statine sau adaugati la statine pentru pacientii cu doze maxime si crestere persistenta a LDL. Efectele adverse sunt infrecvente. (2)

Medicamentele in HDL scazut

Niacina:
Este cel mai eficient medicament pentru cresterea HDL. Mecanismele sale de actiune sunt necunoscute dar par a creste HDL si inhiba eliminarea HDL; poate mobiliza colesterolul din macrofage. Niacina scade TG si reduce LDL. Determina eruptii, prurit si greata, iar premedicatia cu aspirina poate reduce aceste efecte. Niacina poate determina cresterea transaminazelor, insuficienta hepatica, rezistenta la insulina si hiperuricemie cu guta. Poate creste nivelul de homocisteina. (9)

Medicamentele Lp (a) crescut:

Limita superioara a Lp (a) este 30 mg/dl. Exista putine date care sa ghideze tratamentul acestei conditii. Niacina poate fi utila. Se recomanda scaderea agresiva a LDL. (2) (4)

Medicamentele in hipertrigliceridemie

Fibratii:
Reduc TG cu 50%. Par a stimula LPL endotelial, ducind la cresterea oxidarii acizilor grasi in ficat si muschi si scaderea sintezei hepatice de VLDL. De asemenea cresc HDL cu pina la 20%. Fibratii pot determina efecte adverse digestive: dispepsie, durere abdominala si enzime hepatice ridicate. Determina rar colelitiaza. Fibratii pot potenta toxicitatea musculara cind sunt folositi cu statinele si potentiaza efectele warfarinei. (9)
Statinele:
Pot fi folosite la pacientii cu TG peste 500 mg/dl daca LDL sunt de asemenea prezente; statinele pot reduce LDL si TG prin reducerea VLDL. Daca sunt crescute doar TG, fibratii sunt de electie. (2)

Hipercolesterolemia familiala homozigota

Poate fi tratata cu mipomersen si lomitapide. Mipomersen este o oligonucleotida antisens care inhiba sinteza ApoB. Se administreaza saptaminal sub forma de injectie si poate determina reactii locale, simptome de gripa si cresterea transaminazelor. Lomitapida inhiba proteina de transfer microsomal a trigliceridelor, o proteina critica in formarea VLDL si a chilomicronilor. (2) (3)

Tratamentul dislipidemiei diabetice

Tratamentul trebuie sa implice intotdeauna modificari ale stilului de viata, cu statine pentru a reduce LDL, fibrati pentru a reduce TG sau ambele. Metforminul scade YG, acesta fiind un motiv pentru care este ales in fata altor antihiperglicemiante. Unele thiazolidinedione cresc HDL si LDL, iar altele scad TG. Aceste antihiperglicemiante nu trebuie preferate in fata antilipemiantelor pentru a trata anomaliile lipidice la pacientii cu diabet, dar pot ajuta. Pacientii cu hiperTG si diabet mai putin controlat pot avea un raspuns la bun la insulina decit la antihiperglicemiantele orale. (6)
Suplimentele alimentare:
Acestea scad colesterolul si cuprind fibrele alimentare si margarinele disponibile comercial sau alte produse care contin steroli vegetali (sitosterol si campesterol) sau stanoli. Cel din urma reduce LDL cu pina la 10% fara a afecta HDL sau TG. (10)
Acizii grasi omega-3:
In doze mari (1-6 g/zi acid eicosapentaenoic EPA si acid docosahexaenoic DHA) pot fi eficienti in reducerea TG. EPA si DHA sunt ingrediente active in uleiul de peste marin. Efectele adverse cuprind eructatii si diaree. (2) (10)

Abordurile procedurale

Sunt rezervate pacientilor cu hiperlipidemie severa (LDL peste 300 mg/dl) refractara la terapia conventionala, cum este hipercolesterolemia familiala. Optiunile cuprind afereza LDL (LDL este inlaturat prin dializa plasmatica extracorporeala), bypass ileal (pentru a bloca reabsorbtia acizilor biliari), transplant hepatic (care transplanteaza si receptorii LDL) si sunt portocav (care scade productia de LDL prin mecanisme necunoscute). Afereza LDL este procedura aleasa in majoritatea cazurilor cind terapia maximala tolerata nu reuseste sa scada LDL. (3) (10)

Terapii viitoare

Cuprind agonistii receptorilor activati ai peroxisomilor cu proprietati thiazolidinnedione-like si fibrat-like, activatorii receptorilor LDL, activatorii LPL si apo E recombinata. Vaccinarea colesterol (pentru a induce anti-LDL anticorpi si a grabi eliminarea LDL din ser) si transferul de gene sunt terapii inca in studiu. (3) (4)