Diskinezia tardivă

Diskinezia tardivă reprezintă un sindrom ce cuprinde o varietate de deficite motorii iatrogene ce rezultă ca urmare a expunerii la blocanți ai receptorilor dopaminergici.

Inițial, termenul „tardiv” sugera o instalare întârziată a simptomatologiei, fiind necesară o expunere la medicamentele blocante ale receptorilor dopaminergici de cel puțin trei luni pentru apariția simptomatologiei (cu excepția pacienților în vârstă la care utilizarea medicamentelor blocante ale receptorilor dopaminergici ducea la instalarea unei simptomatologii specifice în aproximativ o lună de zile). Mai nou, se acceptă faptul că această simptomatologie poate apărea la scurt timp de la începerea unui tratament cu o astfel de medicație, uneori fiind necesare doar câteva doze pentru debutul manifestărilor, iar între instalarea tardivă și precoce a simptomatologiei nu există nicio diferență din punct de vedere clinic. (1-9)

Epidemiologie și istoric

Anomaliile motorii ce apar ca urmare a tratamentului cu antipsihotice au fost evidențiate pentru prima oară la sfârșitul anilor '50 când a fost publicat un prim raport ce semnala mișcări ale musculaturii buco-orale ce persistă în cadrul pacienților tratați cu neuroleptice. Termenul „diskinezie tardivă” a fost introdus pentru prima oară în anul 1964 de către Faurbye pentru a sublinia faptul că aceste anomalii motorii apar la un interval de timp de la începutul unui tratament cu antipsihotice.

Incidența diskineziei tardive este de 2-5% anual, iar această anomalie apare un procent ce variază între 15% și 30% la pacienții aflați sub tratament de lungă durată cu medicamente neuroleptice. Incidența diskineziei tardive este mai scăzută în cazul pacienților tineri comparativ cu cei de vârstă mijlocie sau cu cei vârstnici la care incidența acestei afecțiuni este mai mare. Sexul feminin prezintă o rată mai mare de dezvoltare a diskineziei tardive, incidența acesteia fiind de 30% după un an de expunere la neuroleptice. Unele studii arată că în cazul pacienților cu afecțiuni psihiatrice tratați cu medicamente neuroleptice, incidența diskineziei tardive este de 25%, 34% și 53% după un an, doi și trei ani de tratament cumulativ cu antipsihotice.

Apariția antipsihoticelor de generația a doua (antipsihotice atipice) a dus la scăderea de 2 ori și jumătate a incidenței diskineziei tardive, fiind de aproximativ 2%. Totuși, studii recente au arătat că nu există o diferență foarte mare în ceea ce privește incidența diskineziei tardive ca urmare a utilizării medicamentelor antipsihotice atipice comparativ cu incidența diskineziei tardive, în urma utilizării antipsihoticelor tipice, fiind de 3,9% în cazul utilizării antipsihoticelor atipice și respectiv 5,9% după folosirea de antipsihotice tipice. (1, 2, 3, 4, 6, 7)

Etiologie și factori de risc ai diskineziei tardive

Diskinezia tardivă se caracterizează prin apariția unor tulburări motorii ca urmare a unor tratamente cu diferți agenți farmacologici. Cele mai frecvente medicamente a căror administrare determină apariția diskineziei tardive sunt antipsihoticele (tipice sau atipice). Antipsihoticele tipice (de generație 1) produc mai frecvent diskinezie tardivă decât antipsihoticele atipice (de generație 2 și 3). Din această categorie fac parte haloperidolul, droperidolul, pimozide, clorpromazina, triflupromazina, tioridazina, flufenazina, tiotixena, clorprotixena, etc.

Alte categorii de medicamente ce se corelează cu apariția diskineziei tardive sunt: antidepresivele triciclice (amoxapine), antidepresivele inhibitorii ale recaptării serotoninei și inhibitori de reabsorbție de serotonină-noradrenalină (duloxetina, citalopram), litiul, blocante ale canalelor de calciu (flunarizina, cinarizina), anticolinergicele (prociclidina), medicamente antiemetice (metoclopramid, etc.).

Există și alți factori de risc implicați în apariția diskineziei tardive în afara utilizării de medicamente. Dintre aceștia, un rol important este atribuit vârstei înaintate. S-au constatat atât o incidență și o prevalență mai crescute, cât și o rată mai scăzută de remisiune a diskineziei tardive în cazul pacienților cu vârsta de peste 50 de ani. De asemenea, femeile sunt mai predispuse decât bărbații în ceea ce privește apariția diskineziei tardive. Rasa reprezintă un factor de risc, populația afro-americană prezintă un risc mai crescut de a dezvolta diskinezie tardivă decât americanii ce provin din descendenți europeni. Unele studii au arătat că pacienții cu diabet zaharat pot dezvolta diskinezie tardivă. (1, 2, 3, 5, 8, 9)

Fiziopatologie

Fiziopatologia diskineziei tardive este complexă și incomplet cunoscută, dar sunt presupuse mai multe mecanisme. Blocarea cronică a receptorilor dopaminergici D₂ cu antagoniști ai dopaminei reprezintă unul din mecanismele ce duce la apariția diskineziei tardive.

Antipsihoticele tipice sunt medicamente ce formează o legătură puternică cu receptorul D₂ și prin această legătură determină inactivarea receptorului pentru o perioadă mare de timp, având un efect antipsihotic de lungă durată. Totuși, inactivarea de lungă durată a receptorilor D₂ determină creșterea numărului de receptori dopaminergici D₂ exprimați la nivelul neuronilor de la nivelul nucleilor bazali, precum și o creștere a sensibilității acestor receptori. Din acest motiv, folosirea antipsihoticelor tipice se corelează cu o rată mai mare de apariție a diskineziei tardive, în comparație cu antipsihoticele atipice, care au o durată mai mică de acțiune și un risc mai scăzut de apariție a diskineziei tardive.

Stresul oxidativ reprezintă un mecanism în producerea diskineziei tardive. Ca urmare a blocării receptorilor dopaminergici prin intermediul medicamentelor neuroleptice, are loc producerea de radicali liberi ce determină stresul oxidativ, ceea ce ar putea duce la apariția diskineziei tardive. Alte teorii implicate în patogenia diskineziei tardive sunt: un dezechilibru între sistemul dopaminergic și sistemul colinergic, disfuncții ale sistemului noradrenergic, disfuncții ale neuronilor GABA-ergici și exocitotoxicitatea. (1, 2, 3, 6, 7, 8)

Manifestările clinice ale diskineziei tardive

Diskinezia tardivă se caracterizează prin miscări hipokinetice sau hiperkinetice ce apar în urma unui tratament cu neuroleptice. De multe ori, diskinezia tardivă se instalează lent, cu apariția unor mișcări involuntare, care de cele mai multe ori nu sunt conștientizate de către pacient, cu progresia amplitudinii acestora și instalarea întregului tablou clinic în decurs de zile sau săptămâni.

Diskinezia tardivă clasică constă în apariția de mișcări involuntare ale musculaturii oro-facio-buco-linguale, dar diskinezia tardivă se poate manifesta printr-o varietate de alte tipuri de mișcări anormale precum coree, distonie, mioclonie, acatizie. Mișcările anormale din diskinezia tardivă pot fi reprezentate de mișcările repetitive ale mandibulei, protruzie linguală, mușcatul buzelor, dificultăți în vorbire sau de deglutiție, tulburări de masticație ce pot duce la leziuni ale limbii. Implicarea diafragmului poate duce la apariția anomaliilor respiratorii.

Există mai multe tipuri de sindroame tardive incluse în diskinezia tardivă în funcție de fenomenele ce predomină, astfel:

• diskinezia tardivă clasică: se referă la diskinezia oro-buco-linguală și se manifestă prin mișcări stereotipe ale limbii (protruzie), buzelor (mușcarea buzelor, lovirea acestora), masticație, grimase, mulți pacienți nu sunt conștienți de acestea;
• stereotipie tardivă: mișcări repetitive, fără un scop anume, predictibile, involuntare, distractibile;
• distonia tardivă: poate fi focală, segmentală sau generalizată; coexistă frecvent cu alte sindroame tardive și constă într-o contractură susținută a musculaturii ce determină poziții vicioase, dar care pot fi reduse prin mișcări voluntare. Acest sindrom apare mai frecvent la bărbații tineri și constă în blefarospasm, torticolis, hiperextensia trunchiului sau poziție vicioasă a unei extremități;
• acatizia tardivă: reprezintă un sindrom de neliniște motorie ce se caracterizează prin nevoia pacientului de a se mișca continuu. Pacienții sunt agitați, se mișcă de pe un picior pe altul, merg pe loc sau mișcă picioarele unul peste celălalt. Pseudoacatizia se caracterizează printr-o aparentă neliniște extremă a pacientului, dar fără senzația subiectivă de neliniște;
• mioclonus tardiv: apare de obicei împreună cu alte sindroame tardive și constă în apariția unor posturi anormale în special al membrelor superioare;
• tremor tardiv: poate fi kinetic, postural sau în repaus;
• coree tardivă: mișcări lente, non-ritmice, de amplitudine mare; apare deseori alături de diskinezia tardivă clasică;
• durere tardivă: reprezintă un sindrom rar în care pacienții acuză dureri cronice sau senzații neplăcute la nivelul cavității orale sau a organelor genitale. (1, 3, 5, 6, 7, 8)

Tratamentul diskineziei tardive

Diskinezia tardivă reprezintă o condiție iatrogenă ce apare în principal prin administrarea de medicamente antipsihotice. Din acest motiv principala măsură o reprezintă prevenția primară. Tratamentul cu antagoniști ai receptorilor dopaminergici trebuie evitat dacă există alte modalități de tratament, iar când aceștia trebuie folosiți este necesară începerea tratamentului cu dozele cele mai mici care au efect terapeutic, de preferat cu antipsihotice atipice. Este obligatorie informarea pacientului cu privire la posibilele reacții adverse ce pot să apară și o monitorizare cât mai riguroasă a pacienților ce se află sub tratament cu aceste tipuri de medicamente.

Dacă are loc instalarea diskineziei tardive, oprirea medicației ce a dus la acest sindrom este esențială. S-a constatat că pacienții la care s-a făcut oprirea medicației cât mai rapid după apariția simptomatologiei au beneficiat de o rezoluție graduală a diskineziei tardive.

Tratamentul medicamentos poate fi făcut cu agenți farmacologici ce determină scăderea cantității de dopamină la nivel central (tetrabenazina, rezerpina), antagoniști noradrenergici (propranolol), antioxidanți (vitamina E), benzodiazepine (clonazepam). În anul 2017, FDA („Food and Drug Administration”) a aprobat un inhibitor al VMAT2 (valbenazina) cu efect în tratarea sindroamelor din diskinezia tardivă. (1, 2, 3, 4, 5, 7, 8)