Disfunctia tiroidiana indusa de amiodarona

Amiodarona este un antiaritmic potent folosit pentru a trata tahiaritmiile ventriculare si supraventriculare. Este un compus derivat din benzofuran, bogat in iod cu o similaritate strcturala cu tiroxina. Amiodarona contine aproximativ 37% iod ca greutate. Fiecare tableta de 200 mg este estimata a contine aproximativ 75 mg de iod organic, 8-17 % din care este eliberat ca iod liber. Terapia standard de mentinere cu amiodarona 200 mg poate aduce de peste 100 de ori necesarul zilnic de iod. Este liposolubil si se concentreaza in tesutul adipos, muschi, ficat, plamin si glande tiroide.

Eliminarea amiodaronei este variabila intre 50-100 de zile; depozitele totale de iod ramin crescute pina la 9 luni dupa intreruperea medicamentului. Anomaliile tiroidiene au fost observate la 14-18% dintre pacientii care iau doza cea mai mica de amiodarona. Efectele variaza de la functie tiroidiana anormala la evaluarea de laborator pina la disfunctie tiroidiana clinica, care poate fi tireotoxicoza indusa de amiodarona sau hipotiroidismul indus de amiodarona. Ambele se pot dezvolta in glande tiroidiene aparent normale sau in cele cu anomalii preexistente.

Patofiziologie

Amiodarona determina un spectru larg de efecte asupra tiroidei.
Amiodarona inhiba activitatea enzimei deiodinaza si scade conversia periferica a hormonilor tiroidieni reducind eliminarea renala a acestora. Astfel nivelul seric al T4 creste iar T3 scade cu 25%. Amiodarona inhiba intrarea T4 si T3 in tesutul periferic. Nivelul de T4 creste cu 40% la 1-4 luni de tratament cu amiodarona. Inhibarea activitatii deiodinazei in glanda pituitara se observa in primele 3 luni si conduce la cresterea nivelului de hormoni de stimulare tiroidiana. Nivelul seric revine la normal in 2-3 luni cind nivelul de T4 creste suficient pentru a depasi blocajul partial al producerii T3.

Amiodarona si metabolitii sai pot avea un efect citotoxic direct asupra celulelor foliculare tiroidiene cauzind o tiroidita distructiva. Amiodarona si metabolitul sau actioneaza ca un antagonist competitiv al T3 la nivel cardiac.
Doua forme ale disfunctiei tiroidiene induse de amiodarona au fost descrise:

• Tipul 1 afecteaza pacientii cu afectiuni latente sau preexistente tiroidiene si este mai comuna in zonele cu aport scazut al iodului. Tipul 1 este cauzat de sinteza in exces a hormonilor tiroidieni indusa de iod.
• Tipul 2 apare la pacientii cu o glanda tiroida anterior normala si este cauzata de o tiroidita distructiva cu eliberarea hormonilor preformati din celulele foliculare tiroidiene lezate. Totusi, pot aparea si forme mixte ale conditiilor cu caracteristici ale proceselor distructive si a excesului de iod.

Cauze si factori de risc

Riscul de a dezvolta hipotiroidism sau tireotoxicoza este independent de doza zilnica sau cumulativa de amiodarona. Totusi, unele studii arata contrariul. Boala tiroidiana autoimuna este principalul factor de risc pentru dezvoltarea hipotiroidismului. Aportul alimentar ridicat si un istoric familial pozitiv pentru boala tiroidiana pot fi factori de predispozitie. Femeile cu anticorpi antitiroglobulina sau antiperoxidaza tiroidiana au un risc de 13% pentru dezvoltarea hipotiroidismului.

Semne si simptome

Prezentarea clinica a conditiei este de obicei subtila sau brusca cu manifestari cardiace dramatice si amenintatoare de viata. Pacientul va fi suspectat cind a fost in antecedente stabil si a inceput sa manifeste semne de decompensare cardiaca, tahiaritmii sau angina dupa tratamentul cu amiodarona. Totusi, pacientii pot sa nu aiba manifestari cardiace datorita efectului intrinsec al amiodaronei asupra inimii si sa predomine alte semne de hipertiroidism, cum sunt scaderea in greutate si oboseala. Tireotoxicoza poate aparea in timp ce pacientul primeste amiodarona si chiar citeva luni dupa intreruperea tratamentului. Hipotiroidismul este rar dupa primele 18 luni de tratament.

Simptomele tireotoxicozei induse de amiodarona:

• scadere in greutate inexplicabila, intoleranta la caldura sau cresterea perspiratiei
• slabiciune musculara profunda, oboseala inexplicabila
• labilitate emotionala, scaune frecvente
• oligomenoree, anxietate, nervozitate sau palpitatii.

Simptomele hipotiroidismului indus de amiodarona:

• oboseala, letargie, intoleranta la frig
• slabiciune, constipatie, lentoare mentala
• menoragie, piele uscata.
  

Semnele fizice ale tireotoxicozei sau ale hipotiroidismului induse de amiodarona nu difera de cele observate in excesul tiroidian sau deficitul prin alte cauze.

Diagnostic

Studii de laborator

Examenele de laborator ale hipotiroidismului indus de amiodarona sunt similare cu hipotiroidismul spontan si cuprind nivele scazute de T4 liber si crescute de TSH seric. Tiroglobulina serica este frecvent crescuta probabil datorita stimularii prin TSH.
Examenele de laborator pentru tireotoxicoza indusa de amiodarona sunt nivele crescute de T4 si T3 libere si nivele nedetectabile de TSH. Nivelul scazut de TSH si T4 ridicate sunt vazute in primele faze ale terapiei cu amiodarona si la pacientii cu boli nontiroidiene severe care au eutiroidism si sunt tratati cu amiodarona.

Studiile imagistice

Sunt necesare pentru recunoasterea tipului corect de tireotoxicoza indusa de amiodarona. Diferentierea este importanta pentru alegerea modalitatii de tratament.
O ecografie a tiroidei care arata anomalii precum modele hipoechogene sau nodulare sau cresterea dimensiunilor glandei indica tipul 1.
Studile de recaptare a iodului radioactiv normale sau crescute sugereaza tip 1.
Histologie: o biopsie a tiroidei nu este necesara la majoritatea pacientilor. Modificarile histologice care apar cu amiodarona cuprind:

• fibroza difuza foliculara, atrofie epiteliala
• apoptoza, necroza, agregate intraluminale de celule vacuolizate
• infiltrat cu limfocite.

Pacientii cu eutiroidism tratati cu amiodarona prezinta modificari foliculare tiroidiene minime sau absente.

Tratament

Terapia tireotoxicozei induse de amiodarona este o provocare medicala deoarece datele despre un tratament optim sunt limitate. Diferentierea intre cele doua tipuri de tireotoxicoza este esentiala pentru determinarea terapiei. Cea mai importanta este decizia de a intrerupe sau nu terapia cu amiodarona. Aceasta depinde de conditia cardiaca a pacientului, de disponibilitatea unor terapii alternative si de tipul de tireotoxicoza. Continuarea terapiei nu altereaza abordul de baza al controlului tireotoxicoza, dar reduce sansele unui prognostic favorabil.

Formele usoare ale bolii regreseaza spontan la 20% din cazuri dupa intreruperea terapiei cu amiodarona. Multi pacienti cu tipul 2 devin eutiroidieni in 3-5 luni dupa incetarea amiodaronei. Ocazional, remisiunea spontana apare in ciuda folosirii amiodaronei. Chiar daca se opreste amiodarona, tireotoxicoza persista pina la 8 luni. Intreruperea medicamentului nu are un efect imediat.
De obicei terapia cu amiodarona este continuata. Mai mult, oprirea acesteia poate exacerba simptomele. Pe de alta parte tireotoxicoza severa poate fi incompatibila cu continuarea amiodaronei daca nu se efectueaza o tiroidectomie.

Tireotoxicoza tip 1 este tratata cu doze mari de tionamide sau propiltiouracil. Acestea blocheaza sinteza de hormoni tiroidieni. Adaugarea de perclorat de potasiu poate bloca recaptarea de iod de catre tiroida prevenind sinteza de hormoni si ameliorind eficacitatea clinica a tionamidelor. Deoarece determina anemie aplastica este limitata administrarea lui la persoanele care nu pot fi controlate doar cu metimazol. Nu va fi administrat mai mult de 30 de zile din cauza efectelor adverse severe: anemia aplastica, sindrom nefrotic si agranulocitoza. Pentru ca toate antitiroidienele pot determina supresia maduvei, pacientii vor fi instruiti sa fie atenti la semne precum febra, faringita sau ulcere orale.

Tipul 2 de tireotoxicoza se trateaza cu glucocorticoizi de lunga durata. Acestia inhiba activitatea deiodinazei. Daca pacientul nu are simptome de tireotoxicoza sau o conditie cardiaca severa se va intrerupe mai intii amiodarona. Se va face profilaxia osteoporozei la pacientii la risc sau la cei la care steroizii sunt continuati peste 3 luni.
Hipotiroidismul la pacientii fara o boala de tiroida se remite dupa eliminarea amiodaronei. Totusi acesta poate persista dupa intrerupere la pacientii cu tiroidita autoimuna. In acest caz pacientii pot necesita terapie permanenta cu T4.

Tratament chirurgical

Tiroidectomia totala sau partiala este efectuata in cazurile de tireotoxicoza care nu raspunde la terapia cu tionamide, perclorat si corticozteroizi. Tiroidectomia este efectuata si la pacientii care necesita amiodarona si care nu raspund la tratamentul medical sau la cei cu aritmii severe. Hipotiroidismul rezultat se va trata cu hormoni.