Disfibrinogenemie

Disfbrinogenemia congenitala este un termen care descrie o conditie relativ rara in care o anomalie mostenita a moleculei de fibrina determina formare deficitara a cheagului de fibrina. Complicatiile asociate cu formarea anormala a cheagurilor variaza de la asimptomatice pina la amenintatoare de viata.  40% dintre pacientii cu disfibrigenemie congenitala sunt asimptomatici, 50% prezinta o tulburare hemoragica, iar restul de 10% au o tulburare trombotica sau combina tendinta la hemoragie cu tromboza. Disfibrinogenemia cistigata, denumita frecventa disfibrinogenemia bolilor de ficat, este cea mai comuna cauza. Pina la 50% dintre pacientii cu boala severa hepatica secundara cirozei, hepatomului sau a hepatitelor prezinta complicatii hemoragice.

In timp ce majoritatea pacientilor cu disfibrinogenemie congenitala sunt asimptomatici, cei care experimenteaza simptome prezinta de obicei singerari usoare sau evenimente trombotice. Episoadele hemoragice severe pot caracteriza citeva variante de fibrinogen anormal. Pacientii cu disfibrigenemie prin boala hepatica prezinta o tulburare hemoragica severa mai frecvent decit cei cu forma mostenita. Conditia tinde sa se agraveze o data cu progresia bolii hepatice.

Patogenie

In cascada coagularii functiile diferitilor factori de coagulare ai singelui produc un echilibru intre cheagul de fibrina si degradarea sa secundara. Cind un factor din cascada este absent, scazut sau anormal echilibrul delicat este intrerupt, conducind la tulburari hemoragice sau trombotice. Manifestarile clinice variaza de la absenta simptomelor pina la evenimente amenintatoare de viata de care depinde care factor de coagulare este afectat si gradul afectarii. In formarea normala a cheagului de fibrina, un monomer de fibrina formeaza dupa clivarea trombinei fibrinopeptidele A si B din lanturile alfa si beta ale moleculei de fibrinogen. Apoi factorul XIII catalizeaza legatura dintre diferitele lanturi de fibrina formind un polimer de fibrina stabil sau cheagul. Eventual plasmina lizeaza cheagul de fibrina.

Disfibrigenemia cistigata apare cel mai frecvent la pacientii cu boala hepatica severa. Afectarea fibrinogenului, care este produs in ficat se datoreaza unui defect structural cauzat de cresterea cantitatii de carbohidrati afectind polimerizarea fibrinei, in functie de gradul de anomalie a fibrinogenului. Rar, disfibrinogenemia poate fi asociata cu neoplasme, cel mai adesea tumorile hepatice primitive sau secundare, dar forma cistigata a bolii a fost raportata si la pacientii cu carcinom renal.

Una dintre afectiunile rare ale coagularii este disfibrigenemia gongenitala, o anomalie calitativa a moleculei de fibrina. Variatiile multiple ale acestor disfibrigenemii sunt elucidate. Fiecare este denumita dupa orasul unde a fost descoperita. Cu citeva exceptii disfibrigenemiile sunt mostenite in mod autosomal dominant sau codominant. In functie de anomalia fibrinogenului defectele pot apare in unul sau mai multi pasi din formarea cheagului de fibrina, desi cel mai comun defect implica polimerizarea monomerilor de fibrina.

Hemoragia poate apare cind un gheag de fibrina nu poate fi stabilizat eficient. Singerarea la pacientii cu disfibrigenemie congenitala tinde sa fie relativ usoara sau chiar absenta. Nu este amenintatoare de viata. Fata de hemoragia experimentata de majoritatea pacientilor cu forma congenitala un grup de pacienti prezinta un fibrinogen anormal asociat cu complicatii tromboembolice care sunt usoare. Fibrinogenul anormal la acesti pacienti formeaza un cheag de fibrina care este rezistent la fibrinoliza prin plasmina.

Cauze si factori de risc:

Disfibrinogenemiile congenitale sunt frecvent mostenite autosomal dominant sau codominant. Citeva variante sunt mostenite autosomal recesiv.
Disfibrinogenemiile cistigate apar in bolile hepatice severe. Molecula de fibrinogen produsa de catre ficatul afectat nu este functionala sau capabila de a forma un chag stabil de fibrina.

Semne si simptome

Disfibrigenemiile sunt un grup de afectiuni autosomal dominante determinate de producerea unui fibrinogen calitativ anormal. Exista citeva anomalii ale fibrinogenului, fiecare denumita dupa locul unde a fost descoperita. Fiecare forma patologica este asociata cu efecte putin diferite asupra timpului de trombina si a coagularii normale. Unele disfibrinogenemii determina singerari anormale sau chiar tromboze, in timp ce altele nu prezinta niciun efect.

Exemple de disfibrimogenemii sunt:
- Amsterdam este un defect major caracterizat prin agregarea monomerilor de fibrina, timp prelungit de trombina si efect inhibitor asupra coagularii normale-dar este asimptomatic
- Detroit este un defect major, exista eliberare de fibrinopeptide, timpul de trombina este prelungit, exista un efect inhibitor asupra coagularii normale si singerare anormala
- Wiesbaden este un defect major, cu agregarea monomerilor de fibrina, timpul de trombina este prelungit, exista efect inhibitor asupra coagularii normale si tromboza cu singerare.

Manifestarile bolii cuprind:
Singerarea apare la 50% dintre pacientii cu forma cistigata, de obicei este usoara si nu se manifesta decit dupa interventia chirurgicala, pacientii cu boala hepatica severa pot manifesta singerare extrema.
Singerarea poate apare si in cadrul urmatoarelor conditii:
- menoragie, epistaxis, hemoragie postoperatorie
- dehiscenta plagii postoperatorii
- echimoze.
Tromboza apare la 10% dintre pacientii cu forme ereditare ale bolii. Evenimentele trombotice care pot apare cuprind:
- tromboza venoasa, tromboza arteriala
- evenimentele tromboembolice
- avortul spontan.

Hemoragiile si trombozele combinate sunt extrem de rare si asociate numai cu disfibrinogenemii congenitale. Desi multi pacienti cu disfibrinogenemii mostenite ramin asimptomatici, semnele care apare tind sa fie asociate cu vindecarea nefavorabila a plagii, dehiscenta plagii chirurgicale si hemoragia postchirurgicala severa.

Evolutia bolii:
Majoritatea pacientilor cu disfibrinogenemie congenitala sunt asimptomatici iar cei care experimenteaza simptome prezinta de obicei singerari usoare sau evenimente trombotice. Episoadele hemoragice severe pot caracteriza citeva variante de fibrinogen anormal. Pacientii cu disfibrigenemie prin boala hepatica prezinta o tulburare hemoragica severa mai frecvent decit cei cu forma mostenita. Conditia tinde sa se agraveze o data cu progresia bolii hepatice.

Diagnostic

Studii de laborator:
- timpul de protrombina prelungit
- timpul de tromboplastina partial activata prelungit
- timpul de protrombina este cel mai sensibil test pentru disfibrigenemii, este prelungit la pacientii cu tendinte hemoragice
- timpul de reptilaza este prelungita
- niveloul de fibrinogen poate fi diminuat, normal sau ridicat
- timpul de liza a chagului de euglobina masoara potentialul fibrinolitic.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: sindromul antifosfolipidic, deficitul de antitrombina, deficitul de ptoteina S sau C, hemofilia, boala von Willebrand, deficitul de plasminogen, deficitul de factor V Leiden, hiperhomocistinemia.

Tratament

Tratamentul medical nu este indicat la majoritatea pacientilor. Plasma proaspata congelata sau crioprecipitatul poate fi transfuzat in functie de severitatea hemoragiei. Pacientii cu evenimente trombotice recurente pot necesita anticoagulare pe termen lung cu coumadina sau heparina subcutanata. Administrarea de crioprecipitat profilactica poate preveni avorturile recurente.

Prognostic:
Prognosticul este bun pentru pacientii cu disfibrinogenemii congenitale. Evenimentele hemoragice sau trombotice sunt de obicei usoare. Disfibrinogenemia cistigata poarta un prognostic negativ datorita ficatului afectat sever.