Deficienta de alfa-1 antitripsina

Deficienta de alfa-1 antitripsina este o afectiune ereditara cauzata de lipsa unei proteine hepatice - alfa-1 antitripsina, care blocheaza functia destructiva a unor enzime determinind emfizem pulmonar, afectare hepatica si uneori tegumentara.

Nou-nascutii cu aceasta afectiune prezinta icter colestatic si hepatomegalie din prima saptamina de viata. Ciroza se poate instala in copilarie sau adolescenta. Adultii cu emfizem prezinta semnele si simptomele astmului incluzind: tuse, wheezing, dispnee si expir prelungit.

Deficienta de alfa-1 antitripsina este suspicionata la fumatorii care dezvolta emfizem inainte de 45 de ani si la nefumatori care dezvolta emfizem la orice virsta. La pacientii cu ciroza inexplicabila, in prezenta paniculitei si la nou-nascutii cu icter prelungit.

Diagnosticul pozitiv se pune dupa masurarea nivelului de alfa-1 antitripsina serica.
Persoanele care au afectiunea si care nu fumeaza au o speranta de viata normala si doar o usoara modificare a functiilor pulmonare si hepatice.
Cauza cea mai frecventa de deces este emfizemul urmat de ciroza si carcinom hepatic.

Tratamentul consta in administrarea de alfa-1 antitripsina umana purificata. Deoarece emfizemul produce modificari structurale pulmonare permanente, terapia nu poate ameliora distrugerile pulmonare, dar opreste progresia lor.
Tratamentul este foarte scump si este rezervat nefumatorilor la care ambele alele genice mostenite sunt anormale si care au simptome usoare spre moderate. Nu este indicat pacientilor cu boala severa sau cu una sau ambele alele normale.

Tratamentul bolii hepatice este suportiv. Inlocuirea enzimei nu ajuta deoarece boala este determinata de procesarea acesteia anormala decit de lipsa ei.
Tratamentul pentru paniculita este inca in studiu, s-au incercat corticosteroizi, antimalarice si tetracicline.

Patogenie

Alfa-1 antitripsina este un inhibitor al elastazei neutrofilice-o antiproteaza. Functia ei majora este de a proteja plaminii de distrugerea tisulara mediata de proteaze. Cantitatea predominanta de alfa-1 antitripsina este sintetizata in ficat si monocite si este difuzata pasiv in circulatia sanguina pulmonara. O cantitate secundara este produsa de macrofagele alveolare si celulele epiteliale.

Mostenirea unor variante alelice alterate ale genei care codifica aceasta enzima determina modificarea conformatiei acesteia ducind la polimerizare si retentie in hepatocite. Acumularea hepatica determina icter colestatic la 10-20% din pacienti, restul pot sa degradeze proteina anormala.

In plamini, alfa-1 antitripsina deficitara determina cresterea activitatii elastazei neutrofilice facilitind distructia tisulara conducind la emfizem, mai ales la fumatori, fumul de tigara crescind si el activitatea elastazei.

Alte organe afectate sunt:

• tegumentul - paniculita
• vasele de singe cu hemoragie severa (printr-o mutatie care transforma alfa-1 antitripsina in factor inhibitor al coagularii)
• formarea de anevrisme
• colita ulcerativa
• Ac anticitoplasma neutrofilica
• boala glomerulara.

Cauze

Deficienta de alfa-1 antitripsina este o boala genetica care este mostenita de la parinti. Normal orice copil primeste doua alele pentru fiecare gena, una de la mama si una de la tata.
Exista multe variante ale acestei gene dar cele mai periculoase pentru dezvoltarea afectiunii sunt S si Z. Persoanele care fac boala pot fi SZ sau ZZ. Acestia vor transmite una din cele doua alele fiecarui copil.

Purtatorul de alfa-1 este o persoana care are o alela normala M si una modificata S sau Z. Un sfert din populatia lumii este purtatoare. Parintii acestora sunt si ei purtatori si nu dezvolta boala.
Purtatorii de alfa-1 nu dezvolta aproape niciodata afectiunea. Daca acesta se declanseaza a fost precipitata de afectarea ficatului pe cale virala, prin consumul de alcool sau obezitate.

Semne si simptome

Afectarea pulmonara

Lipsa enzimei alfa-1 cauzeaza emfizemul, o boala cronica determinata de distrugerea tesutului pulmonar si marirea permanenta a spatiului in care se acumuleaza aerul. Fumatorii sunt mai afectati deoarece la deficienta genetica se adauga si activarea elastazei neutrofilice prin fumul de tigara. Bolnavii se pling de scurtarea expiratiei, wheezing, dispnee si tuse. Afectiunea debuteaza la 15-20 de ani si poate conduce la insuficienta respiratorie si deces.
Severitatea afectarii pulmonare depinde de fenotipul pacientului, statusul de fumator si alti factori. Functia pulmonara este bine prezervata la cei ZZ si poate fi afectata la nefumatorii ZZ. Obstructionarea fluxului aerian in caile respiratorii apare mai frecvent la barbati si la persoanele cu astm, infectii respiratorii recurente, expunere profesionala la diferiti agenti chimici si istoric familial pozitiv pentru boli respiratorii.

Afectarea hepatica la copil

Deficienta de alfa-1 antitripsina este cea mai comuna cauza genetica sau ereditara de boli hepatice la copii. Primele semne sunt icterul, scaunele palide, urina de culoarea ceaiului, singerare prelungita in plagi si hepatomegalia. Aceasta conditie clinica este denumita „sindromul hepatitic neonatal” si debuteaza intre ziua 4 si 6 dupa nastere.
Majoritatea bebelusilor isi revin, icterul scade iar testele hepatice revin la normal. In copilaria tirzie pot apare semne de boala hepatica cronica si insuficienta hepatica.
Unii pot dezvolta ciroza, hemoragie digestiva si coma.

Afectarea hepatica la adult

Simptomele bolii hepatice la adulti sunt similare cu cele ale copiilor mari, dar boala poate sa nu se manifeste pentru multi ani. Simptomele sunt aceleasi ca in orice alta ciroza: icter, hepatomegalie, hemoragie digestiva si in final coma.
Deficienta de alfa-1 antitripsina este asociata cu un risc crescut de carcinom hepatocelular.

Afectarea tegumentului

Paniculita este o conditie inflamatorie a tesutului subcutanat care se manifesta prin aparitia de noduli sau placi pe suprafata pielii, indurati sau moi, decolorati, in mod tipic pe abdomenul inferior, incheieturi si glezne.

Simptomele aditionale care pot fi asociate cu ciroza sau emfizemul cuprind:

• agitatie, confuzie, somnolenta, concentrare dificila, oboseala
• alterarea judecatii, cefalee, pierderi de memorie, paliditate
• hematemeza, melena, marirea diametrului toracic, sete excesiva, mucoase uscate
• dezvoltarea sinilor la barbati, edemul gleznelor
• impotenta, tahicardie, eritem tegumentar.

Diagnostic

Studii de laborator

• nivelul seric al alfa-1 antitripsinei < 80mg/dL
• gazometrie sanguina
• teste functionale pulmonare: cresterea volumului rezidual, diminuarea VEMS si indicelui Tiffneau
• genotipare pentru a stabili caracterul SS, SZ sau MS, MZ
• transaminaze crescute.

Teste imagistice

Radiologia toracica evidentiaza spatiile intercostale largite si coastele orizontalizate, cupolele diafragmului coborite, hiperclaritatea cimpurilor pulmonare bazale.

Diagnostic diferential

• hepatita
• fibroza cistica
• metabolismul anormal al aminoacizilor
• cauze de obstructie biliara.

La adulti se face diagnosticul diferential cu:

• ciroza alcoolica
• hepatita autoimuna
• hepatitele virale
• hemocromatoza
• boala Wilson.
• Emfizemul trebuie diferentiat etiologic de bolile respiratorii profesionale.

Tratament

Nu exista tratament curativ pentru deficienta de alfa-1 antitripsina.

Tratamentul emfizemului consta in administrarea de alfa-1 antitripsina umana purificata pentru a mentine nivelul acesteia seric normal: 80 mg/dL (35% din normal). Aceasta terapie nu vindeca modificarile structurale alveolare instalate deja dar protezeaza impotriva avansarii distrugerii tisulare. Oprirea fumatului este cruciala.
Utilizarea de bronhodilatatoare si tratamentul precoce a infectiilor respiratorii sunt importante.

Tratamentele experimentale cu acid fenilbutiric care sa aduca la normal structura alfa-1 antitripsinei la nivelul hepatocitelor sunt in stadiu de investigare.
Pentru anumite persoane sub 60 de ani poate fi luat in considerae transplantul de plamin.

Tratamentul afectarii hepatice este suportiv. Inlocuirea enzimei nu ajuta deoarece boala este determinata de procesarea anormala a acesteia decit de lipsa ei. Transplantul de ficat ortotopic este indicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Pentru paniculita se utilizeaza in terapie corticosteroizii, tetraciclinele si antimalaricele.

Prognostic

Exista o mare variabilitate in cadrul severitatii simptomatologiei deficientei de alfa-1 antitripsina. Unii pacienti pot sa decedeze prin insuficienta hepatica, altii nu prezinta semne de afectare a ficatului. Majoritatea copiilor afectati ajung la adolescenta. Este importanta evitarea expunerii acestora la fumul de tigara si poluare intensa a aerului pentru a proteja plaminii.
Prognosticul pe termen lung este favorabil.