Defectele de tub neural

Defectele de tub neural sunt unele dintre cele mai comune malformatii. Acestea apar cu o incidenta de aproximativ 1 caz la 1.000 de nasteri vii. Un astfel de defect este un orificiu in maduva spinarii sau creier care apare timpuriu in dezvoltarea embionara. In saptamina trei de gestatie - denumita gastrulatie, celulele specializate de pe fata dorsala a fetusului incep sa fuzioneze si sa formeze tubul neural. Cind acest tub nu se inchide complet se dezvolta un defect de tub neural. Defectele de tub neural apar datorita unui defect al procesului de neurulatie, deoarece neuroporii anterior si posterior se inchid ultimii sunt si cei mai vulnerabili la defecte. (1) (2)

Exista doua tipuri de defecte de tub neural: deschise, cele mai frecvente si inchise. Cele deschise apar cind creierul si/sau maduva spinarii sunt expuse la nastere printr-un defect al craniului sau vertebrelor. Exemple de defecte de tub neural deshise cuprind: anencefalia, encefalocelul, hidrancefalia, iniencefalia, schizencefalia si spina bifida. Tipurile rare de defecte de tub neural sunt cele inchise sau acoperite de piele. Exemplele cuprind lipomielomeningocelul si lipomeningocelul. (3)

Acidul folic (vitamina B9) si vitamina B12 sunt foarte importante in reducerea incidentei defectelor de tub neural. S-a sugerat ca embrionul uman este in mod particular sensibil la deficitul de folat datorita diferentelor enzimelor functionale in acest stadiu al embriogenezei. Totusi, un deficit izolat de folat nu determina aceste anomalii iar deficitul de vitamina B12 participa de asemenea. (4) (5)

Testele pentru defecte de tub neural cuprind examenul ecografic si masurarea alfa-proteinei serice materne. Adesea aceste defecte sunt aparente la nastere, dar defectele oculte pot sa nu fie diagnosticate decit foarte tirziu. Un nivel ridicat al alfa-proteinei serice materne la 16-18 saptamini de gestatie este un bun predictor pentru defectele de tub neural. (5)

Tratamentul depinde de severitatea complicatiilor. Nu exista un tratament disponibil pentru anencefalie, deoarece copiii nu supravietuiesc mai mult de citeva ore. Interventiile chirurgicale agresive au imbunatatit supravietuirea si functiile neurologice ale copiilor cu spina bifida, meningocel si mielomeningocel. Succesul chirurgiei depinde adesea de cantitatea de tesut cerebral implicat in encefalocel. Scopul tratamentului este de a permite individului sa atinga cel mai inalt nivel de functionare si independenta. (5) (6)

Mecanism fiziopatologic

Doua procese distincte par a fi implicate in formarea tubului neural: neurulatia primara si neurulatia secundara (canalizarea). Platoul neural si notocordul se formeaza timpuriu in dezvoltarea neurala. Groapa neurala se dezvolta in saptamina trei de gestatie, apoi se formeaza faldurile neurale bilateral. (2)

Neurulatia primara

- faldurile neurale se ridica si incep sa se inchida, formind tubul neural
- punctul inchiderii initiale apare la rombencefalul caudal sau maduva spinarii craniana
- ectodermul cutanat fuzioneaza primul, urmat de neuroectoderm
- neuroporul cranian se inchide in timpul saptaminii patru de gestatie
- neuroporul caudal se inchide intre T11 si S2
- simultan cu acest proces, ectodermul cutanat se separa de neuroectoderm pentru a forma pielea de deasupra, in timp ce mezodermul lateral migreaza intre cele doua straturi ectodermice pentru a forma arcurile vertebrale posterioare.

Neurulatia secundara

- cuprinde dezvoltarea neurala in continuare dupa terminarea neurulatiei primare
- acest proces include formarea filum terminale si a conusului medular
- datorita cresterii diferentiale dintre coloana vertebrala si maduva, conus devine mai rostral in timpul dezvoltarii tardive. (4)

Defectele de tub neural deschise apar prin neurulatia primara anormala in timp ce neurulatia secundara da nastere la defectele inchise de tub neural. Totusi, acest mecanism nu este inca clar. O alta explicatie posibila este ca defectele de tub neural deschise (mai ales spina bifida) apar prin defectele neurulatiei primare sau secundare, in functie de localizarea lor cranial sau caudal fata de neuroporul posterior (spina bifida inferioara sau superioara). (5)

Cauze si factori de risc

Au fost implicati citiva factori genetici si de mediu in patogeneza defectelor de tub neural. Au fost incriminate casatoriile consagvine, pentru baza genetica a defectelor. Anomaliile cromozomiale (trisomia 13, 18, 21) au fost de asemenea asociate cu defectele de tub neural. (3)

Acidul folic si vitamina B12 sunt foarte importante in reducerea incidentei acestor anomalii. Folatul este necesar pentru producerea si mentinerea noilor celule, sinteza ADN-ului si a ARN-ului. Folatul transporta o grupare de carbon pentru metilare si sinteza acizilor nucleici. S-a sugerat ca embrionul uman este vulnerabil la deficitul de folat datorita diferentelor enzimelor functionale in sinteza ADN din embriogeneza combinata cu cererea inalta pentru metilare post-translationala a citoscheletului in celulele neuronale in timpul inchiderii tubului neural. Vitamina B12 este de asemenea un receptor important in biocalea folatului, iar studiile arata ca deficienta de vitamina B12 contribuie la riscul de a dezvolta defecte ale tubului neural. Asocierea celor doua deficite este cruciala pentru malformatii. (6) (7)

Factorii de mediu posibili cuprind localizarea geografica, anotimpul conceptiei, clasa socioeconomica, diabetul matern, virsta materna, deficitele de zinc si folat, alcoolismul matern, administrarea de valproat si hipertermia intrauterina.

Au fost raportate multiple modele sezoniere ale incidentei defectelor. Anencefalia si spina bifida tind sa apara mai frecvent in conceptiile primavara. (8)

Semne si simptome

Epidemiologie

Incidenta acestor malformatii a scazut la 50% intre 1970 si 1989. In aceasta perioada, a crescut proportia de cazuri de spina bifida fata de anencefalie. Riscul rasei albe si ale nou-nascutilor feminini pentru defectele de tub neural a scazut. Defectele de tub neural sunt cele mai frecvente malformatii congenitale.
Anencefalia are o preponderenta feminina, mai ales la nasterile premature. Si alte defecte de tub neural localizate deasupra jonctiunii toracolombare prezinta o preponderenta feminina. In formele mai distale de spina bifida nu s-a observat o astfel de preponderenta.
Defectele deschise de tub neural sunt usor vizibile la nastere, majoritatea fiind descoperite inca din perioada de gestatie. Defectele inchise de tub neural pot ramine nedetectate mai multi ani, chiar zeci de ani, mai ales in absenta marcherilor cutanati. (5) (3) (1)

Istoric medical

Cele mai multe defecte de tub neural sunt aparente de la nastere. Defectele inchise au un tablou clinic variabil. Cea mai comuna prezentare clinica a defectelor inchise este o anomalie evidenta de-a lungul coloanei, cum este o masa chistica cu fluid, o zona de hipopigmentare sau hiperpigmentare, aplazia cutis, sinusul dermic congenital, teleangiectazii sau hemangioame, hipertricoza localizata sau sant gluteal asimetric. Comuna la toti acesti pacienti este o leziune complet epitelizata fara tesut neural vizibil. Un defect de tub neural inchis poate exista si fara un marcher cutanat.
Al doilea cel mai comun motiv de prezentare la medic este asimetria picioarelor: picior mai scurt, mai subtire, arc plantar mai inalt si incalecarea degetelor de la picioare. Alti copii prezinta diformitati spinale progresive cum este scolioza. Unii copii prezinta deficite neurologice progresive care pot cuprinde slabiciunea intr-un picior, pierderea sensibilitatii cu aceeasi distributie si disfunctii ale vezicii sau intestinului. (3) (7)
Poate apare si durerea lombara, uneori fara deficit neurologic. Durerea este mai comuna la copiii mai mari si adolescenti. Adultii se pot prezenta cu debut acut al durerii, pierdere a sensibilitatii motorii sau senzoriale si disfunctie vezicala dupa o trauma acuta). Fortele mecanice asociate ambulatiei pot produce compresia si/sau insuficienta vasculara.
Un pacient cu defect de tub neural inchis, cum este un sinus dermic cu chist dermoid intraspinal sau un chist neurenteric se pot prezenta cu simptome de compresie medulara datorita cresterii volumului masei tumorale. Pacientul cu sinus dermic se poate prezenta si cu meningita bacteriana sau abces spinal. (5) (8)

Examen fizic

O evaluare neurologica completa a nou-nascutului cu un defect deschis trebuie sa fie efectuata pentru a documenta posibilele probleme structurale si neurologice. Aspecte in mod special importante pentru evaluare sunt circumferinta capului, evaluarea tonusului general, a plinsului si a suptului, functia motorie a membrelor superioare, sfincterul anal si jetul urinar, cit si examinarea motorie si senzoriala a membrelor inferioare si trunchiului. (5) (6)
De obicei nivelul de disfunctie senzoriala este mai mare decit disfunctia detectata la examenul motor. Examinarea motorie cuprinde observarea muschilor, miscarile active spontane, miscarile ca raspuns la stimulare si evaluarea tonusului muscular la palpare.
Mai pot fi obtinute informatii despre disfunctia neurologica si prin evaluarea diformitatilor coapsei si ale picioarelor. Coloana vertebrala trebuie examinata atent, cu determinarea dimensiunii si a localizarii leziunilor. Forma defectului, dimensiunea, sanatatea si laxitatea pielii si tesuturilor moi adiacente trebuie inspectate cu precizie. (8) (3)

Defecte de tub neural ale maduvei spinarii

Deschise (neacoperite de piele)

- mielomeningocelul (hernia menigelui si a maduvei asociate cu hidrocefalia si malformatia Chiari II)
- mieloschizis (hernia meningelui si a elementelor spinale, caracterizata de o masa aplatizata cu tesut neural dezorganizat)
- meningocelul (hernia meningelui fara afectarea elementelor spinale).

Inchise (acoperite de piele)

- mielocistocelul (leziuni multichistice comunicante cu canalul central al maduvei, asociate cu extrofia cloacala)
- lipomielomeningocelul, lipomeningocelul, lipomielocistiocelul (tumori inchise asociate cu tumorile grasoase)
- filum terminale grasos (tumori grasoase la capatul maduvei spinarii)
- fibroza filum terminale
- diastematomielia (benzi fibroase, os sau cartilaj in maduva spinarii)
- siringomielia (dilatarea canalului central al maduvei)
- sinus dermic (legatura intre canalul spinal si piele)
- spina bifida oculta (acoperita de piele si fara nici o anomalie a spatelui).

Defecte de tub neural cerebrale

- anencefalia (absenta totala sau partiala a creierului si calvarium)
- inencefalia (inchiderea anormala sau incompleta a tubului neural in regiunea occipitala, determinind retroflexie severa a gitului si trunchiului; incompatibila cu viata)
- encefalocelul (defect al calvarium cu protruzia creierului in regiunea occipitala)
- craniomeningocelul (defect al calvariumului cu protruzia meningelui).

Defecte ale tubului neural spinale si cerebrale

- craniorahischizis (anencefalia asociata cu defect osos continuu al coloanei vertebrale, incompatibil cu viata). (1) (8)

Morbiditate si mortalitate

Anencefalia este incompatibila cu viata. Nu exista tesut neural supratentorial diferentiat iar creierul este format din citeva cuiburi de elemente neurale slab diferentiate. Supravietuirea acestor nou-nascuti este de citeva ore.
Alte defecte de tub neural se pot datora unui hidrocefalus asociat, unei malformatii Chiari II, maselor chistice sau benzilor fibroase care comprima elementele neurale. O alta posibila complicatie este meningita infectioasa sau chimica, mai ales in defectele tubului neural deschise. (3) (5)
Riscul de recurenta al malformatiilor pentru parintii care au deja un copil afectat este de 5%, iar pentru gemenii monozigoti de 20%.
Cel mai frecvent defect compatibil cu viata este mielomeningocelul. Incidenta sa este de un caz la 1.200 de nasteri. Cele mai intilnite complicatii sunt: paralizia, incontinenta fecala si urinara si hidrocefalusul. Retardul mintal sever este prezent la 15% din acesti pacienti. (1) (2)
In ciuda tratamentului medical agresiv, 15% dintre acesti copii decedeaza inainte de 7 ani. Totusi, multi copii cu mielomeningocel izolat (fara anomalii majore ale altor organe) supravietuiesc pina in perioada de adult, iar speranta de viata este aproape de normal.
60% dintre pacienti au o inteligenta normala, desi prezinta dificultati de invatare a matematicii. La acesti copii a fost descrisa deficitul de atentie fara hiperactivitate. Hidrocefalusul este prezent la 85%, neasociat cu inteligenta. (5)

Diagnostic

O crestere a alfa-fetoproteinei in perioada de gestatie sugereaza diagnosticul de defect de tub neural.

Studii imagistice

RMN:
Este studiul de electie pentru imagistica tesutului neural si identificarea continutului defectului la nou-nascut. Acesta nu este un studiu efectuat de rutina la nou-nascuti daca defectul nu este deschis, permitind vizualizarea anomaliilor asociate, intraspinale si intracraniene.
Scanarea CT:
Permite vizualizarea directa a defectului osos si a anatomiei. Studiul este de asemenea folosit pentru a determina prezenta sau absenta hidrocefalusului sau a altor anomalii intracraniene, desi expunerea copiilor mici la radiatii este o problema. (6) (7)
Ecografia:
Este folosita prenatal pentru screening. Postnatal, rolul sau a fost limitat datorita modernizarii altor modalitati imagistice.

Tratament

Nou-nascutii cu un defect de tub neural deschis trebuie mentinuti in incubatoare incalzite iar defectul acoperit cu o compresa sterila umeda. Pacientul trebuie asezat in pozitie de pronatie pentru a preveni presiunea asupra defectului.

Tratament chirurgical

Defectul de tub neural deschis trebuie imediat inchis chirurgical, daca este posibil. Inchiderea cuprinde tehnici neurochirurgicale clasice. Copiii cu hidrocefalus necesita un sunt ventriculoperitoneal plasat la momentul inchiderii mielomeningocelului. Pacientii cu malformatii Chiari simptomatice vor suferi craniotomie suboccipitala si decompresie a fosei posterioare si amigdalelor cerebrale.
Copiii cu sirinx necesita laminectomie si plasarea unui stent siringoarahnoid pentru a devia lichidul cerebrospinal din canalul central. (7) (8)

Prognostic

Principalele probleme in evaluarea prognosticului copiilor cu mielomeningocel sunt: hidrocefalusul, intelectul, ambulatia, problemele ortopedice si independenta.

Abilitatea intelectuala este in parte influentata de hidrocefalus, infectiile sistemului nervos si gradul de afectare. 70% dintre copiii cu mielomeningocel au coeficient al inteligentei peste 80%, altii fiind intirziati mintal. Copiii cu afectare fizica moderata au un prognostic intelectual mai bun decit cei cu paraplegie si afectare senzoriala semnificativa. Cauzele sunt probabil multifactoriale.

Doar 15% dintre copiii cu mielomeningocel sunt continenti urinar. Aceasta problema duce la separarea copiilor de prietenii lor, conducind la si mai multe deficite neuropsihologice. In ciuda dezvoltarii cateterelor si a manipularii Crede, acesti copii au inca o rata crescuta a infectiilor, refluxului vezicouretrale, insuficientei renale, hidronefrozei si a obstructiei. Folosirea anticolinergicelor alaturi de cateterizarea urinara a dezvoltat oportunitatile educationale si vocationale ale copiilor cu defecte de tub neural. (5) (3)

Incontinenta intestinala este controlata prin combinatii de medicamente, alimentatie, dezimpactare manuala si clisme.

Capacitatea de a merge este influentata de nivelul leziunii neurale, hidrocefalus, anatomia pelvina, diformitatile membrelor, scolioza, cifoza si siringomielia, fiind observate diferite grade de ambulatie. Unii copii pot ambula in comunitate, altii doar acasa, unii pot sta doar in picioare dar fara a merge iar restul sunt imobilizati. Totusi, multi copii cu defecte de tub neural, cum este mielomeningocelul lombar, isi pierd capacitatea de a merge pe masura ce inainteaza in virsta. In general, pacientii cu leziuni sacrale pot merge, iar cei cu leziuni toracice nu pot merge.

In ultimele doua decade au fost recunoscute alergiile la latex in numar crescut la copiii cu mielomeningocel. Conditia este secundara raspunsului la un antigen din latex prin producerea in exces de imunoglobuline E. (5)