Defect de fază luteală

Defectul de fază luteală a fost pentru prima dată descris în anul 1949 de către Dr. Georgeanna Jones. Transformarea secretorie insuficientă a endometrului, rezultată din producţia insuficientă de progesteron, a fost implicată atât în cazul infertilităţii cât şi în cel al sarcinilor pierdute.

Defectul de fază luteală a fost descoperit la 3-20% din pacientele cu infertilitate şi la 5-60% din pacientele cu sarcini pierdute. Totuşi, studiile arată ca 6-10% din femeile care sunt fertile manifestă o insuficienţă a fazei luteale, ceea ce arată necesitatea unei mai bune înţelegeri a variaţiilor normale în ciclul menstrual şi în variaţiile care pot fi patologice. (1)

Fiziologia unui ciclu menstrual normal

Ciclul menstrual cuprinde o perioadă de 28 de zile, pornind numărătoarea de la prima zi a menstruaţiei până la prima zi a următoarei menstruaţii, cu limite extreme între 21 şi 35 de zile.

Ciclul menstrual cuprinde trei faze:

• Menstruaţia propriu-zisă – durează în medie 3 zile şi reprezintă etapa în care epiteliul ce căptuşeşte endometrul se desprinde de pe peretele uterin şi marchează începutul sângerării menstruale.
• Etapa foliculară – marchează evoluţia foliculului ovarian, care în ziua ovulaţiei, de obicei ziua 14 a ciclului menstrual, se rupe şi eliberează ovocitul. Ultimele 3 zile ale etapei foliculare, împreună cu ziua ovulaţiei şi următoarele 3 zile după aceasta, sunt zilele fertile ale ciclului menstrual.
• Etapa luteinizantă – cu formarea corpului luteal. Începe în ziua ovulaţiei şi se termină atunci când apare următoarea menstruaţie şi un nou ciclu menstrual începe.

În timpul ovulaţiei, foliculul ovarian matur formează corpul luteal, care se va umple cu sânge de la nivelul micilor artere prezente la nivelul ovarului, imediat după expulzia ovocitului. Acestă structură va permite obţinerea de precursori ai colesterolului, din care, prin steroidogeneză, va rezulta producerea de progesteron.

În timp ce faza foliculară a ciclului menstrual poate varia ca perioadă de timp, faza secretorie durează aproximativ 14 zile, corelată cu durata de viaţă a corpului luteal. Progesteronul ajută la pregătirea endometrului pentru o eventuală implantare a embrionului şi pentru menţinerea unei sarcini. Dacă implantarea are loc, corpul luteal continuă să secrete progesteron timp de şapte săptămâni datorită eliberării tonice a hormonului luteinizant (LH) de la nivelul glandei pituitare. Studiile arată, că după cele 7 luni, funcţia corpului luteal de a secreta progesteron este preluată de către placentă.

Dacă implantarea nu are loc, începe menstruaţia, iar în acest timp corpul luteal moare şi rămâne ca o cicatrice la nivelul ovarului. (2)

Cauze şi factori de risc pentru defectul de fază luteală

Următoarele mecanisme pot cauza un răspuns endometrial redus la acţiunea stimulatoare a hormonilor, în timpul fazei luteale:

• Dezvoltarea anormală a foliculilor – rezultă din cantitatea redusă de secreţie a FSH-ului (hormon foliculo-stimulant) şi LH-ului de la nivelul glandei pituitate, lobul anterior. FSH-ul stimulează celulele granuloase ale foliculilor în curs de dezvoltate, pentru a produce estradiol, prin conversia androstendionei. O scădere a concentraţiei de FSH cauzează o creştere deficitară a celulelor granuloase şi astfel, se va forma o cantitate mai mică de estradiol. Datorită faptului că acest corp luteal nu este o structură ce se reînoieşte la fiecare ciclu menstrual, ci este rezultatul direct al fiecărui folicul matur, efectele unei foliculogeneze deficitate se regăsesc în cantitatea scăzută a sintezei de progesteron.
• Luteinizarea anormală – concentraţie scăzută a hormonului luteinizant (LH) poate cauza o descreştere a androstendionei de la nivelul celulelor tecale. O concentraţie scăzută a androstendionei va avea drept consecinţa o sinteză deficitară de estradiol şi, în cele din urmă, un nivel scăzut de progesteron. În plus, un nivel subliminal de LH în timpul ovulaţiei cauzează deficienţă de progesteron datorită unei luteinizări slabe la nivelul celulelor granuloase.
• Anomalii uterine – acestea cauzează schimbări în ce priveşte vascularizaţia endometrului, în ciuda unui nivel normal al progesteronului. Mioamele (tumori benigne ale ţesutului muscular – miometru), septurile uterine, precum şi endometrita (inflamaţie a mucoasei uterine), sunt responsabile pentru diminuările secreţiilor hormonale de la nivelul endometrului.
• Hipocolesterolemia – Colesterolul este substratul sintezei de steroizi. O hipocolesterolemie va determina, astfel, scăderea sau chiar absenţa producereii de progesteron şi apariţia defectului de fază luteală.

Semne şi simptome

Pacientele pot prezenta:

• cicluri menstruale mai scurte de 26 de zile
• faze luteale mai scurte de 11 zile, determinate prin măsurarea temperaturii bazale.

Totuşi, doar aceste simptome nu sunt suficiente pentru ca pacienta să primească un diagnostic de defect de fază luteală.

La examenul clinic, medicul poate găsi anumite anomalii fizice la nivelul sistemului endocrin, anormalităţi asociate cu un posibil diagnostic de defect de fază luteală. Acestea sunt:

• glanda tiroidă mărită ce poate sugera prezenţa hipotiroidismului
• galactoree (secreţia de lapte chiar dacă pacienta nu alăptează) este un indice al hiperprolactinemiei
• uter mărit, cu formă neregulată, indice al mioamelor uterine. (4)

Diagnostic

Studii de laborator:

Studiile arată că vârful maxim al secreţiei de progesteron apare în mijlocul fazei luteale. Totuşi, progesteronul are o evoluţie pulsatilă, astfel încât recoltarea unei singure probe de sânge în vederea stabilirii concentraţiei serice a progesteronului nu este suficientă. Trebuiesc prelevate mai multe probe şi determinate mai multe concentraţii, pentru a stabili cât mai concret un posibil diagnostic de fază luteală, dar efectuarea acestora este costisitoare şi incomodă pentru paciente. (3)

Un test folositor este determinarea LH urinar. Acesta estimează cu aproximaţie timpul potrivit realizării unei biopsii endometriale. Dacă testul este pozitiv, ovulaţia apare în 24-26 de ore. Biopsia endometrială ar trebui realizată în a 12-a zi, în cazul în care faza luteală are 14 zile.

Studiile care măsoară proteina endometrială a progesteronului nu au fost concluzive în diagnosticarea defectului de fază luteală.

Există studii experimentale privind implicarea moleculelor de adeziune celulară sau a integrinelor, a factorilor de creştere şi a citokinelor în determinarea defectului de fază luteală.

Studii imagistice:

Utilizarea ultrasunetelor pentru determinarea întregului traseu de la creştere foliculară până la colapsul foliculului este foarte precisă. Totuşi, acestă metodă este prea costisitoare şi consumatoare de timp pentru a putea fi folosită la toate pacientele.
Măsurarea grosimii endometrului cu ajutorul ultrasunetelor nu s-a dovedit a fi folositoare în determinarea defectului de fază luteală.

Proceduri:

Biopsia:
Studiile au arătat că metoda cea mai sigură de determinarea a defectului de fază luteală este datarea histologică a endometrului. Totuşi, timpul şi locul biopsiei sunt elemente importante care trebuiesc luate în considerare atunci când este efectuată această biopsie. Unii autori cred că trebuie efectuată în timpul fazei de mijloc a etapei luteale, pentru a da un diagnostic cât mai precis.

Biopsiile de la nivelul fundului uterin au un randament mai bun în diagnosticare decât cele prelevate de la nivelul segmentului uterin inferior. În ceea ce priveşte momentul prelevării, cel mai bun moment este cu 1-2 zile înainte de menstruaţie. Ca exemplu, o femeie al cărui ciclu menstrual durează 28 de zile ar trebui să realizeze această biopsie în ziua a 26-a.

Din punct de vedere histologic, un defect de fază luteală este prezent atunci când biopsia indică faptul că endometrul este întârziat cu cel puţin 3 zile faţă de cum ar fi trebuit să arate un endometru fără niciun defect. Totuşi, o singură biopsie nu este suficientă pentru a pune un diagnostic. De aceea, aceasta se realizează de două ori, la două cicluri menstruale consecutive.

Există anumite metode care ajută la determinarea timpului potrivit efectuării unei biopsii: măsurarea temperaturii corporale bazale şi întocmirea unui grafic. Acest grafic poate ajuta în determinarea perioadei de timp în care se desfăşoară faza luteală. O fază luteală ce durează mai puţin de 11 zile poate fi simptomul unui defect de fază luteală.
Graficul temperaturii bazale mai poate fi folosit pentru determinarea perioadei de timp a ciclului menstrual, astfel încât biopsia să se realizeze exact cu două zile înaintea menstruaţiei.
Deşi întocmirea acestui grafic este uşor de realizat şi necostisitor, interpretarea lui poate fi dificilă şi frustrantă la femeile cu infertilitate sau la cele care au suferit pierderi de sarcină multiple. (5)

Tratamentul insuficienței de progesteron

Scopul tratamentului în defectul de fază luteală constă în restabilirea funcţiei ovariene şi prevenirea complicaţiilor.

Hiperprolactinemia şi hipotiroidismul cauzează defectul de fază luteală printr-o disfuncţie la nivelul hipotalamo-pituitar. La femeile ce prezintă această disfuncţie se administrează, pentru a trata defectul de fază luteală:

• bromocriptină
• levotiroxină

La femeile ce nu prezintă hiperprolactinemie şi hipotiroidism, se recomandă administrarea progesteronului pentru stimularea producţiei de progesteron endogen.
Progesteronul administrat vaginal prin supozitoare sau prin gel sunt mai recomandate decât progesteronul administrat pe cale orală sau musculară, datorită concentraţiilor mai mari de progesteron. Supozitoarele vaginale sunt mai puţin costisitoare, dar mai incomode decât gelul.

Tratamentul cu progesteron trebuie urmat timp de 8-10 săptămâni pentru a avea timp să acopere timpul de transfer între ovar şi placentă.
În urma studiilor, s-a descoperit faptul că, alte substanţe, precum estrogenul sau hormonul corionic gonadotropic (hCG) nu au adus îmbunătăţiri în ce priveşte acest defect, însă tratamentul cu gonadotropine şi hCG are succes în domeniul superovulaţiei.

Citratul de clomifen corectează defectul de fază luteală îmbunătăţind foliculogeneza şi faza luteală rezultată în urma ovulaţiei.

După terminarea tratamentului, pacienta trebuie să mai realizeze o biopsie endometrială pentru determinarea eficienţei tratamentului. (6)