Crupul difteric

Crupul difteric este o boala a tractului respirator superior cauzata de Corynebacterium diphtheria, o bacterie Gram-pozitiva, facultativ anaeroba. Microorganismul este responsabil de cazurile endemice cit si de cele epidemice, si a fost descrisa prima data in secolul al 5-lea i.H de catre Hiproctate. Difteria sau crupul difteric, laringian se manifesta fie prin infectie a tractului respirator superior sau prin infectie cutanata. Infectia apare cu precadere in lunile de primavara si iarna. Este contagioasa pentru 2-6 saptamini inainte de inceperea tratamentului. Persoanele cele mai succeptibile la infectie sunt cele incomplet imunizate sau cu nivele al anticorpilor antitoxina scazut si care au fost expuse la specii difterice dar nu prezinta semne sau simptome.

Bacteria este un bacil noncapsulat, imobil, gram-pozitiv. Tulpinile patogene pot apare in infectiile severe localizate in tractul respirator superior, infectii cutanate localizate si mai rar infectii sistemice. Infectia este caracterizata de angina faringiana, febra moderata si o membrana aderenta pe amigdale, faringe si/sau cavitatea nazala. Mai rar complicatiile pot include miocardita si neuropatia periferica.

Crupul difteric este o boala contagioasa care se transmite prin contact fizic direct sau respiratia secretiilor aerosolizate ale indivizilor infectati. Difteria a fost in mare parte eradicata in tarile industrializate prin vaccinari la scara larga. Vaccinul difterie-pertussis-tetanus (DPT) este recomandat tuturor copiilor de virsta scolara iar o forma speciala a vaccinului este indicata adultilor, deoarece beneficiile vaccinului diminua o data cu virsta fara o re-expunere constanta. Acest vaccin este recomandat persoanelor care calatoresc in zone in care boala nu a fost eradicata.

Exotoxinele sunt asociate cu formele sistemica si invaziva localizata ale acestei boli, totusi au fost documentate si cazuri de boala invaziva fara eliberare de exotoxine. Exotoxinele sunt codate in bacteriofagii virali, care sunt transmisi de la bacterie la bacterie. Cele trei tulpini izolate ale bacteriei cuprind gravis, intermedius si mitis. Intermedius este considerata responsabila pentru boala sistemica si este cel mai adesea asociata cu exotoxinele. Totusi, toate cele trei tulpini bacteriene sunt capabile de a produce toxine.

Patofiziologia bolii

Supraaglomerarea, sanatatea precara, conditiile de trai substandard, imunizarea incompleta si starile de imunosupresie faciliteaza succeptibilitatea la difterie si sunt factori de risc asociati cu transmiterea bolii. Purtatorii umani sunt principalele rezervoare ale infectiei. Pacientii infectati si purtatorii asimptomatici pot transmite bacteria prin picaturile respiratorii si secretiile nazofaringiene. In cazul bolii cutanate, contactul cu exudatele plagii poate duce la transmiterea bolii. Imunitatea cistigata prin expunere sau vaccinare diminua in timp, crescind riscul individului de imbolnavire de la un purtator.

Bacteria adera la celulele epiteliale mucoase unde exotoxina eliberata de endosomi determina o reactie inflamatorie locala urmata de distrugere tisulara si necroza. Toxina este formata din doua proteine alipite. Fragmentul B se leaga de un receptor de pe suprafata celulei succeptibile a gazdei si rupe proteolitic stratul lipidic al membrane permitind fragmentului A sa intre. Fragmentul A inhiba functionarea ARN-ului nucleic inhibind sinteza proteinelor necesara pentru functionarea celulelor, urmata de moartea celulara. Distrugerea tesuturilor locale permite toxinei sa fie purtata limfatic si hematologic spre alte parti ale corpului. Elaborarea toxinei difterice poate afecta organele la distanta cum este miocardul, rinichii si sistemul nervos. Tulpinile nontoxigene tind sa produca infectii mai putin severe, totusi o data cu larga raspindire a vaccinarii, cazurile de bacterie nontoxigena determinind boala invaziva au crescut.

Cauze si factori de risc

Urmatorii factori pot predispune la crup difteric:
- imunizarea incompleta sau absenta, in special importanta la adulti cit si la populatia pediatrica in tarile subdezvoltate, poate predispune la infectie; in unele cazuri imunitatea nu poate preveni infectia dar diminua severitatea bolii
- nivelul antitoxinei scade in timp iar imunitatea dispare, de aceea persoanele in virsta care nu au primit un rapel al vaccinarii sunt mai succeptibile la a contracta boala de la purtatori; studiile arata ca un nivel peste 0,1 UI/ml asigura imunitatea individului
- imunitate ereditara slaba
- calatoriile in regiunile cu epidemii
- starile de imunosupresie farmacologica, bolile precum HIV, diabet sau alcoolismul
- statut socioeconomic scazut
- migrari populationale masive
- infrastructura deficitara a sistemului de sanatate
- supraaglomerarea: grupari militare, orfelinate, inchisori
- animalele domestice cum sunt pisicile pot actiona drept rezervoare pentru infectia umana.

Epidemiologie

De la introducerea si raspindirea vaccinului in 1920, difteria respiratorie a fost controlata. Dupa OMS, epidemiile de difterie ramin o amenintare a sanatatii in natiunile in curs de dezvoltare. Cea mai mare epidemie inregistrata de la raspindirea programelor de vaccinare a fost in 1995 in Federatia Rusa, cu extindere rapida la statele baltice. Ratele generale ale infectiei au scazut in Europa din 2000-2009, datorita cresterii imunitatii castigate prin vaccinari. Au mai fost raportate epidemii in Africa Subsahariana, Franta, India si SUA.

Semne si simptome

Crupul difteric a fost mai ales o boala a copilariei, afectind populatiile sub 12 ani. Copiii devin succeptibili la boala la virsta de 6-12 luni dupa ce imunitatea derivata transplacentar dispare. O data cu raspindirea vaccinarilor, cazurile de boala pediatrica au scazut dramatic. Recent insa, difteria afecteaza populatia adolescenta si adulta, dupa virsta de 40 de ani, mai ales datorita imunizarii incomplete, incluzind absenta vaccinarii, vaccinul ineficient sau raspuns ineficient la vaccinare si absenta unui rapel. In plus, adultii pot prezenta o simptomatologie atipica a bolii, sugerind un diagnostic gresit

Debutul simptomelor crupului difteric urmeaza dupa o perioada de incubatie de 2-5 zile. Simptomele initiale sunt generale si nonspecifice, similare unei infectii virale de tract respirator. Afectarea respiratorie incepe cu angina faringiana si inflamatie. Dezvoltarea unei pseudomembrane coalescente sau localizate poate apare in orice portiune a tractului respirator. Pseudomembrana este caracterizata de formarea unui strat dens, gri de detritusuri compuse dintr-un amestec de celule moarte, fibrina, celule inflamatorii si organisme.

Inlaturarea membranei expune o mucoasa singerinda, edematoasa. Distributia membranei variaza de la locala (amigdaliana, faringiana) pina la acoperirea larga a intregului arbore traheobronsic. Membrana este intens infectioasa, necesitind protectia medicului fata de contactul direct sau prin intermediul picaturilor. O combinatie dintre adenopatia cervicala si mucoasa tumefiata alcatuiesc aspectul de „git de bou” la multi pacienti infectati. Cea mai frecventa cauza de deces este obstructia cailor respiratorii sau sufocarea dupa aspirarea pseudomembranei.

Difteria cutanata este o boala caracterizata de ulcere care nu se vindeca, acoperite de o membrane gri. Ulcerele sunt adesea coinfectate cu Staphylococcus aureus si streptococci de grup A. aceasta forma de boala este observata tot mai mult la alcoolici si imunodeprimati. Leziunile sunt contagioase, iar bacteriile din plagile cutanate determina si infectii faringiene servind drept rezervor pentru infectie.

Pacientii cu difterie pot prezenta urmatoarele acuze:
- febra moderata si frisoane, stare de rau generala, slabiciune
- ulcere faringiene, disfagie, odinofagie, cefalee
- limfadenopatie cervicala si formare de pseudomembrana in tractul respirator
- secretii nazale serosangvinolente sau seropurulente, membrana nazala albicioasa
- raguseala, dispnee, strodor respirator, wheezing, tuse.

Crupul difteric poate progresa rapid la insuficienta respiratorie datorita obstructiei cailor respiratorii sau a aspiratiei pseudomembranei in arborele traheobronsic. Difteria cutanata se dezvolta de obicei la locul unei trauma sau a unei boli dermatologice primare. Are o evolutie lenta, cu durata de saptamini pina la luni. Ocazional poate determina difterie respiratorie.

Examenul fizic

General:
Pacientul are febra moderata dar cu aspect toxic, asociind tumefiere a gitului.
Difteria faringiana:
Pacientii pot prezenta simptome generale: febra, halitoza, tahicardie si anxietate.
Amigdalele si faringele: eritemul faringian si edemul, membrana groasa, gri, aderenta care acopera variabil amigdalele, palatul moale, orofaringele, nazofaringele si uvula. Incercarea de a indeparta pseudomembrana determina singerarea mucoasei.
Gitul: limfadenopatie extensiva anterioara si submandibulara cervicala care duc la aspcetul de „git de bou”. Pacientul isi poate tine capul in extensie. Ocazional se poate asocia cu disfonie.
Detresa respiratorie se manifesta ca strodor, wheezing, cianoza, folosirea muschilor accesori si retractie.

Complicatii

Toxicitatea cardiaca: apare dupa 1-2 saptamini de boala urmind ameliorarii fazei faringiene a bolii. Se poate manifesta astfel:

Miocardita: observata la 60% dintre pacienti (mai ales la cei nonimunizati anterior) si poate prezenta insuficienta cardiaca congestive acuta, colaps circulator sau mai subtil cu dispnee progresiva, zgomote cardiace diminuate, dilatarea camerelor cardiace si slabiciune. Blocurile atrio-ventriculare, modificarile undelor ST-T si alte diferite aritmii pot fi evidente.
Endocardita poate fi prezenta, mai ales in cazul unei valve artificiale.

Toxicitatea neurologica:
Este proportional severitatii infectiei faringiene. Cei mai multi pacienti cu boala severa dezvolta neuropatie.

Deficitele cuprind urmatoarele:
- deficitele nervilor cranieni: oculomotor, paralizie ciliara, faciala si faringiana sau disfunctie laringiana
- ocazional, o neuropatie senzitiva in soseta sau manusa poate fi observata
- majoritatea cazurilor de disfunctie neurologica asociata difteriei se remit
- nevrita periferica se dezvolta in 10 zile pina la 3 luni dupa debutul bolii faringiene; se manifesta initial ca un deficit motor al grupurilor musculare proximale din extremitati cu extindere distala; exista diferite grade de disfunctie, variind de la diminuarea ROT pina la paralizie
- implicarea altor sisteme, difteria mai este observata in tractul genital feminin, conjunctive sau ureche
- boala invaziva se poate manifesta prin boala sistemica a organelor, desi este rara
- difteria cutanata debuteaza ca o leziune dureroasa similara unei pustule eritematoase, care se rupe si formeaza un ulcer acoperit cu o membrana gri.

Mortalitate:
Inainte de introducerea vaccinului in 1920, incidenta bolii era crescuta. Rata cea mai mare a mortalitatii a fost de 5-10%, putind ajunge pina la 20% la copiii sub 5 ani si adultii peste 40 de ani. Modelele de imunizare au influentat cel mai mult mortalitatea. Rata de mortalitate nu s-a schimbat mult de-a lungul anilor. Cele mai multe decese apar in zilele 3-4 prin asfixie cu membranele faringiene sau prin miocardita.

Diagnostic

Studii de laborator:
Pentru a stabili diagnosticul de difterie este vitala izolarea C. diphtheriae in mediul de cultura si identificarea prezentei productiei de toxina.

Testarea bacteriologica:
Coloratia Gram arata bacilli in aglomerari, noncapsulati, nonmotili de forma curba. Coloratia imunofluorescenta a unei culturi la 4 ore sau coloratia cu albastru de metilen poate uneori identifica specia.

Culturile bacteriene:
Inocularea se face pe medii Loeffler a secretiilor nazale, pseudomembranei, a secretiilor din criptele amigdaliene sau din orice ulceratie. Identificarea se realizeaza prin observatia morfologiei coloniei, a aspectului microscopic si a reactiilor de fermentatie. Orice bacilli difterici izolati trebuie testate pentru productia de toxine. Se vor obtine exudate faringiene de la toti contactii pacientului.

Toxigenitate:
Testarea toxigenitatii determina prezenta producerii toxinei. Testul Elek detectea aparitia unei benzi de imunoprecipitina pe o hirtie de filtru impregnata cu antitoxina si plasata pe o cultura agar testata.
Reactia de polimerizare in lant (PCR) detecteaza secventa AND care codeaza subunitatea A a toxinei.
Dupa stabilirea infectiei difterice sunt contactate Centrul de Control si Preventie a Bolilor.

Alte teste de laborator:
- hemoleucograma poate arata leucocitoza moderata
- urinoanaliza poate demonstra proteinuria tranzitorie
- anticorpii serici la toxina difterica inainte de administrarea antitoxinei; nivelele scazute nu pot exclude boala; nivelele ridicate pot proteja impotriva evolutiei severe
- troponina serica I se coreleaza cu severitatea miocarditei.

Studii imagistice:
Radiografia toracica si radiografia/CT-ul tesuturilor moi ale gitului sau echografia pot arata tumefierea tesuturilor moi prevertebrale, epiglota marita de volum si ingustarea regiunii subglotice. Echocardiografia poate demonstra vegetatii valvulare.
EKC-ul poate arata anomalii ale undelor ST-T, bloc de ram variabil si aritmie.

Tratament

Pacientii trebuie transportati la cel mai apropiat spital unde li se va evalua atent patenta cailor respiratorii si stabilitatea cardiovasculara. Tratamentul difteriei trebuie initiat chiar inainte de completarea testelor de confirmare datorita potentialului inalt al mortalitatii si morbiditatii. Cazurile de boala vor fi izolate folosindu-se masuri de precautie universale si respiratorii pentru a limita numarul de posibili contacti.

Caile respiratorii vor fi securizate (intubare oro-laringiana) pentru a impiedica insuficienta respiratorie sau formarea de membrane. Activitatea cardiaca este urmarita atent pentru detectarea precoce a anomaliilor de ritm. Se va initia pacing-ul electric pentru tulburarile de conducere semnificative clinic si se va interveni farmacologic pentru aritmii sau insuficienta cardiaca. Pacientii cu aspect toxic necesita doua aborduri intravenoase pentru resuscitarea septicemiei.

Se va initia regimul antibiotic (eritromicina sau penicilina) pentru eradicarea organismelor, limitind productia de toxine. Antibioticele grabesc recuperarea si previn raspindirea bolii la alti indivizi. Toxina va fi neutralizata imediat ce se suspecteaza difteria. Antitoxina difterica este un antiser hiperimun derivat cabalin care neutralizeaza toxina circulanta inainte de intrarea in celule. Previne progresia simptomelor. Doza si ruta de administrare sunt dependente de severitatea bolii.

Crupul difteric nu confera imunitate, iar initierea sau completarea imunizarii cu toxoidul difteric este necesara. Se vor obtine exudate nazale si faringiene de la contactele pacientului, administrindu-se acestora rapelul difteric in functie de virsta. Se va initia terapia antibiotica cu eritromicina sau penicilina pentru chimioprofilaxia pacientului cu expunere suspectata. Culturile faringiene trebuie repetate la 2 saptamini dupa tratament.

Pentru tratament au fost aprobate macrolidele cum este eritromicina ca agent de prima linie pentru pacientii peste 6 luni. Totusi, terapia cu macrolide a fost asociata cu o crestere a stenozei pilorice la copiii sub 6 luni, mai ales terapia cu eritromicina. Penicilina intramusculara este recomandata pacientilor care nu vor fi complianti sau intoleranti la regimul cu eritromicina. Tratamentul simptomatic cuprinde antipiretice si bronhodilatatoare. Izolarea pacientului este indicata.

Profilaxie

Cele 4 forme de toxoid difteric sunt folosite sub forma vaccinarilor la copii si adulti. Aceste vaccinuri sunt combinate cu vaccinul acelular pertussis si tetanus. Vaccinul se administreaza la 2 luni, 4 luni, 6luni, 15-18 luni si la 4-6 ani. Vaccinul care nu contine pertussis este administrat copiilor cu reactii adverse la vaccinul incorporat pertussis. Vaccinul pentru adolescenti si adulti este administrat ca rapel la fiecare 10 ani sau cind a avut loc o expunere. Vaccinul este indicat si femeilor gravide cu gestatie peste 20 de saptamini, permitind protectia mamei si a fatului pentru primele luni de viata.

Prognosticul bolii

Afectarea cardiaca este asociata cu un prognostic foarte prost, mai ales in cazul blocurilor atrio-ventriculare si a celor de ram (mortalitate 60-90%). Boala bacteriemica determina o mortalitate de 30-40%. In cazul bolii sistemice mortalitatea este de ridicata. Ratele mortalitatii sunt ridicate la pacientii sub 5 ani si la cei peste 40 de ani.