Complicatiile cirozei - sindromul hepato-pulmonar

Sindromul hepato-pulmonar este o complicatie de temut a cirozei hepatice, alaturi de sindromul hepato-renal, din cazua mortalitatii crescute si a mijloacelor terapeutice limitate.

Sindromul hepato-pulmonar este definit prin triada: boala hepatica - vasodilatatie intrapulmonara - oxigenarea deficitara a sangelui arterial. Prevalenta acestei complicatii intre pacientii cirotici variaza intre 4% si 47%, aceasta diferenta fiind pusa pe baza diferitelor intervale de valori folosite in definirea hipoxemiei arteriale in diferite studii.

Prima relatie intre suferinta ficatului si cea a plamanului a fost observata de Fluckiger (1884) plecand de la cazul unei femei cu ciroza hepatica, cianoza si hipocratism digital. Aceasta legatura a fost formalizata mult mai tarziu de catre Kennedy si Knudson (1997) descrisa ca si „sindrom hepato-pulmonar” si caracterizata prin hipoxemie si vasodilatatie intrapulmonara.

Clasificarea in functie de severitate

Clasificarea sindromului hepato-pulmonar in functie de severitate este importanta, fiind un marker pentru „timing”-ul operatiei de transplant hepatic si totodata un factor de risc important pentru mortalitatea post-operatorie. Hipoxemia arteriala la pacientii cirotici are un mecanism plurifactorial (ascita in tensiune, hidrotorax, boala pulmonara cronica obstructiva la pacientii alcoolici), de aici si necesitatea unui diagnostic corect al acestei complicatii.

Astfel, definitia hipoxemiei arteriale asociate sindromului hepato-pulmonar se bazeaza pe masurarea presiunii partiale a oxigenului intr-o pozitie standardizata – pacientul in pozitie sezanda si in repaus. O metoda si mai sensibila pentru diagnostic este masurarea gradientului alveolo-arterial al concentratiei oxigenului care creste inainte de scaderea presiunii partiale a oxigenului in sange.

In functie de acesti doi parametrii sindromul hepato-pulmonar se clasifica in functie de severitate astfel:

• forma usoara (gradientul alveolo-arterial > 15 mmHg si presiunea partiala a oxigenului > 80 mmHg.),
• forma moderata (gradientul alveolo-arterial > 15 mmHg si presiunea partiala a oxigenului < 80 mmHg dar > 60 mmHg.),
• forma severa (gradientul alveolo-arterial > 15 mmHg si presiunea partiala a oxigenului < 60 mmHg dar > 50 mmHg) si
• forma foarte severa (gradientul alveolo-arterial > 15 mmHg si presiunea partiala a oxigenului < 50 mmHg).

Diagnostic clinic

Dispneea de efort si/sau de repaus, reprezinta simptomul dominant la un pacient cunoscut cu boala hepatica de mai multi ani. Dispneea este o manifestare frecvent intalnita la pacientii cirotici, nu toti avand sindrom hepato-pulmonar, dezvoltarea dispneei putand fi datorata ascitei in tensiune, hidrotoraxului, anemiei, emacierii musculare. In lipsa unor semne clinice patognomonice pentru sindromul hepato-pulmonar, asocierea boala hepatica – angioame stelate – cianoza – hipocratism digital – hipoxemie severa (presiunea partiala a oxigenului<60mmHg) este inalt sugestiva pentru diagnosticul sindromului hepato-pulmonar.

Platipneea, definita ca agravarea dispneei la modificarea pozitiei din clinostatism in ortostatism si ameliorarea prin revenirea in clinostatism, face parte, de asemenea, din tabloul clinic de sindrom hepato-pulmonar.

Ortodeoxia, definita ca agravarea hipoxemiei arteriale in ortostatism versus clinostatism, cu scaderea cu mai mult de 5%, respectiv mai mult de 4mmHg a presiunii partiale a oxigenului, insoteste platipneeea si impreuna sunt inalt sugestive pentru sindromul hepato-pulmonar in contextul unui pacient cu boala hepatica.

Intr-un studiu al lui Alizadeh si colaboratorii sai (2006), pe 54 de pacienti cu sindrom hepato-pulmonar, s-a observat ca hipocratismul digital a avut cea mai mare valoare predictiva pozitiva (75%), iar dispneea cea mai mare valoarea predictiva negativa (100%). Cu alte cuvinte nu exista sindrom hepato-pulmonar fara dispnee, iar hipocratismul digital la un pacient cu suspiciune de sindrom hepato-pulmonar reprezinta cea mai buna confirmare a acestui diagnostic.

Diagnostic paraclinic

In ceea ce priveste demonstrarea vasodilatatiei intrapulmonare, metoda cea mai utila din punct de vedere practic este ecocardiografia transtoracica cu substanta de contrast (agitata pentru a produce microbule de > 10 microni in diametru). Dupa administrarea substantei de contrast salina, agitata in prealabil, la nivelul unei vene periferice, daca atriul stang se opacifiaza cu microbule intr-un interval de 3-6 cicluri cardiace de la opacifierea cordului drept, atunci vasodilatatia intrapulmonara este demonstrata, microbulele neputand trece printr-un pat capilar pulmonar nedilatat (diametrele in patul capilar pulmonar fiind intre 8-15 microni).

Aceasta este o metoda calitativa si este mai putin sensibila decat metoda cantitativa ce consta in administrarea intravenoasa de albumina marcata radioactiv cu Technetiu – 99, cu examenul radiologic al plamanului si apoi a incarcarii cerebrale cu substanta marcata.

Radiografia pulmonara are o utilitate limitata in diagnostic, ea putand sa evidentieze un infiltrat interstitial difuz in ariile pulmonare bazale care, de fapt, reflecta vasodilatatia pulmonara la acest nivel.

Prognostic

Dezvoltarea unui sindrom hepato-pulmonar la un pacient cirotic se asociaza cu un prognostic prost. Un studiu prospectiv pe 27 de pacienti cu sindrom hepato-pulmonar a demonstrat ca dezvoltarea acestei complicatii reprezinta un factor de risc major, independent, pentru supravietuirea pacientilor cu ciroza hepatica. In acest studiu s-a observat ca supravietuirea medie la pacientii cu sindrom hepato-pulmonar este de aproximativ 10,6 luni comparativ cu pacientii cirotici fara sindrom hepato-pulmonar, la care supravietuirea medie a fost de 40,8 luni. Pe o perioada de urmarire de 2,5 ani mortalitatea in grupul pacientilor cu sindrom hepato-pulmonar a fost de 63%, cel mai frecvent eveniment fatal fiind hemoragia digestiva superioara prin efractie variceala.

Un factor predictiv pentru supravietuire pare a fi gradul hipoxemiei, conform studiului lui Swanson si al colaboratorilor sai (2005) care a demonstrat ca durata de supravietuire este mai mica in grupul pacientilor cu sindromul hepato-pulmonar si presiune partiala a oxigenului mai mica de 50mmHg.

Fiziopatologie

Trasatura caracteristica pentru sindromul hepato-pulmonar din punct de vedere fiziopatologic este dilatatia marcata a vaselor precapilare si capilare (pana la 15-100 microni in diametru cu pacientul aflat in repaus), in asociere cu numarul crescut al vaselor intrapulmonare care sufera aceste modificari dimensionale. Suplimentar, aparitia comunicatiilor arterio-venoase intrapulmonare (sunturi) si dezvoltarea anastomozelor porto-pulmonare explica simptomatologia sindromului hepato-pulmonar. O alta modificare observata la pacientii cu ciroza complicata cu sindrom hepato-pulmonar este absenta vasoconstrictiei intrapulmonare ca raspuns la stimulul reprezentat de hipoxemie.

Aceste modificari ale vascularizatiei intrapulmonare faciliteaza pasajul sangelui venos neoxigenat direct in circulatia sistemica, prin sunturile arterio-venoase de la acest nivel, cauzand astfel un dezechilibru in balanta ventilatie-perfuzie caracterizat printr-un debit cardiac crescut si o ventilatie normala. Dezechilibrul la nivelul procesului de ventilatie-perfuzie explica ortodeoxia aparuta la pacientii cu sindrom hepato-pulmonar. Un alt mecanism fiziopatologic pentru dezvoltarea hipoxemiei este reprezentat de cresterea marcata a debitului cardiac in stadiile avansate de ciroza ce duce la un timp de transit scazut al eritrocitelor la nivel pulmonar cu scaderea consecutive a oxigenarii.

Productia crescuta de oxid nitric la nivelul vaselor intrapulmonare a fost propusa ca si factor cauzal pentru dezvoltarea vasodilatatiei din sindromul hepato-pulmonar, datorita nivelulelor crescute ale acestui produs in aerul exhalat al acestor pacienti care se coreleaza cu o productie crescuta la nivel pulmonar, si totodata datorita normalizarii oxidului nitric dupa transplantul hepatic. Tratamentul cu inhibitori ai oxidului nitric au avut insa rezultate discordante.

S-a observat, de asemenea, o activitate crescuta a macrofagelor intravasculare la acest nivel si o ameliorare a vasodilatatiei intrapulmonare dupa tratamentul cu norfloxacina, fapt ce sustine implicarea fenomenului de translocatie bacteriana in dezvoltarea sindromului hepato-pulmonar si a vasodilatatiei pulmonare.

O alta observatie importanta a fost legata de prevenirea aparitiei sindromului hepato-pulmonar prin administrarea de pentoxifilina, un inhibitor al productiei de TNF-α, fapt ce sugereaza implicarea acestui mediator al inflamatiei in procesul de vasodilatatie intrapulmonare.

Tratament

Pana in prezent nu exista terapie medicamentoasa eficienta pentru sindromul hepato-pulmonar, transplantul hepatic ramand singura optiune terapeutica curativa. Totusi, mortalitatea post-transplant s-a dovedit a fi mai mare in grupul pacientilor cu sindrom hepato-pulmonar, decat la pacientii cirotici cu alte complicatii, motiv pentru care un diagnostic de sindrom hepato-pulmonar la un pacient cirotic aflat pe lista de transplant, cu o valoare a presiunii oxigenului mai mica de 60 mmHg, beneficiaza de o prioritizare in efectuarea transplantului hepatic fata de pacientii cirotici cu alte complicatii.

Din punct de vedere medicamentos au fost incercate pana in prezent, in studii necontrolate, nerandomizate, almitrina, beta-blocantele, antibioticele, inhibitorii de ciclooxigenaza, pudra de usturoi inhalatorie, somatostatina, inhibitorii oxidului nitric, cu rezultate nesatisfaccatoare.

In contrast, au fost luate in discutie cateva strategii inca nedemonstrate a avea rezultate bune, cum ar fi utilizarea suntului portosistemic intrahepatic montat transjugular. Totusi, lipsa studiilor valide din punct de vedere statistic, precum si posibilitatea teoretica de a agrava statusul circulator hiperkinetic si vasodilatatia intrapulmonara consecutiv, reduc avantul celor care considerau aceasta metoda o terapie paleativa utila in tratamentul sindromului hepato-pulmonar.

Cavoplastia s-a demonstrat a fi utila in tratamentul sindromului hepato-pulmonar asociat sindromului Budd-Chiari.

Intr-o singura prezentare de caz, embolizarea angiografica a comunicatiilor arterio-venoase de la nivel pulmonar s-a demonstrat a ameliora temporar hipoxemia la un pacient cirotic cu sindrom hepato-pulmonar.

In concluzie, screening-ul pentru dezvoltarea acestei complicatii la pacientii cirotici ar trebui efectuat pe baza presiunilor gazelor arteriale la pacientii care acuza dispnee sau la cei aflati pe listele de transplant.

Cercetarile viitoare ar trebui sa se orienteze spre profilul si polimorfismul genetic responsabil de dezvoltarea sindromului hepato-pulmonar, spre factori circulatori plecati din circulatia hepatica care ar putea afecta tonusul vascular intrapulmona si spre factori angiogenici (printre care cei mai importanti sunt endotelina 1, factorul de crestere derivat din endoteliul vascular, factorul de crestere derivat din trombocite).

In final, explantele hepatice ale pacientilor cu sindrom hepato-pulmonar care sufera un transplant hepatic ar trebui analizate in vederea descoperirii unor biomarkeri sentinela corelabili cu clinica, care ar putea deveni noi tinte pentru terapiile medicamentoase viitoare.