Colita cu Clostridium difficile (Colita pseudomembranoasa)

Colita cu Clostridium difficile este o infectie intestinala bacteriana care apare la persoanele care au abuzat de antibiotice sau au suportat terapii antibiotice prelungite, bacteria fiind un comensal al tubului digestiv care devine patogena in anumite conditii favorabile.

Colita cu Clostridium difficile este cea mai intalnita infectie dobandita de bolnavii internati in spital. Dupa o perioada de doua zile de spitalizare, 10% dintre pacientii internati pentru o alta afectiune vor dezvolta infectii cu Clostridium difficile.

Sprii de Clostidium sunt in stare dormanda in colon pana cand persoana purtatoare ia antibiotice. Terapia antibiotica altereaza flora bacteriana deja existenta in colon si care previne proliferarea exagerata a clostridiilor. Ca rezultat, factorul inhibitor dezvoltarii clostidiilor dispare, acestea trecand de la forma dormanta de spori in cea infectioasa care produce toxine si inflamatia colonului.

Severitatea colitei variaza. In cazurile cele mai grave toxinele eliberate sunt letale pentru mucoasa colonica, determinand ulceratii, necroza cu leucocite - membrane albicioase care acopera mucoasa colonica. Aceasta forma severa a colitei cu Clostridium difficile se numeste forma pseudomembranoasa, deoarece pe suprafata mucoasei colonice se depun resturi necrozate cu leucocite care iau aspectul unor false membrane.

Nu toate persoanele care sunt purtatori ai clostridiilor colonice vor dezvolta colita. Unele persoane sunt purtatori pasivi ai formelor dormante sau au dezvoltat anticorpi care ii protejeaza.

Pacientii cu colita in forma moderata prezinta:

• febra,
• diaree usoara,
• crampe abdominale
• sensibilitate palpatorie moderata.

Cei cu forma severa de colita vor prezenta:

• febra ridicata,
• diaree severa, peste 10 scaune apoase pe zi cu sange,
• durere si sensibilitate dureroasa palpatorie severa.

Diareea poate conduce la deshidratare si alterari ale echilibrului electrolitic. Mai rar, colita severa poate determina megacolon, peritonita si perforatia colonului.

Decizia terapeutica depinde de gravitatea bolii. Pentru purtatorii asimptomatici nu este nevoie de tratament. Sistarea antibioticului declansator este importanta atunci cand este posibila. Pacientii cu simptomatologie severa necesita terapie antibiotica specifica. 95% dintre pacienti vor raspunde la terapia de 10 zile. Interventiile chirurgicale sunt indicate pentru colita fulminanta si megacolonul toxic.

In general recaderile sunt frecvente si apar in 5-50% din cazuri. Tipic, reinfectia apare la trei zile dupa ce tratamentul a fost intrerupt.
In timp ce majoritatea pacientilor isi revin fara terapie specifica, simptomele pot fi prelungite si debilitante. Diareea asociata Clostridium difficile are o rata a mortalitatii de 25% la pacientii in varsta.

Patogenie

Colita cu Clostridium difficile debuteaza printr-o alterare a florei bacteriene normale colonice, colonizarea cu clostridii si eliberarea de toxine care determina inflamatia si necroza mucoasei colonice.
Terapia antibiotica este factorul principal care intervine in echilibrul bacterian colonic. Pacientii spitalizati sunt tintele principale pentru infectia cu Clostridium difficile. Bacteria este prezenta la 2-3% dintre adultii sanatosi si la 70% dintre copiii sanatosi. Tratamentul purtatorilor asimptomatici nu este recomandat.

Colonizarea apare prin cale fecal-orala. Bacteria formeaza spori rezistenti la caldura care persista in mediul inconjurator de la cateva luni pana la cativa ani. Epidemii de diaree cu clostridii pot apare in spitale si alte institutii unde contaminarea cu spori este prevalenta.
Flora intestinala normala rezista contaminarii si colonizarii cu Clostridium. Consumul de antibiotice, care supreseaza flora normala permite proliferarea clostridiilor.

Mecanismele patogene ale Clostridium difficile cuprind producerea a doua toxine. Toxina A este o enterotoxina, iar toxina B este o citotoxina. Ambele sunt proteine cu grutate moleculara mare care se leaga de receptori specifici de pe celulele mucoasei colonice. Complexul receptor-toxina este internalizat in celula mucoasa unde catalizeaza reactii specifice care altereaza citoscheletul, arhitectura celulara, mobilitatea celulara si polimerizarea. Ambele toxina A si B joaca un rol in patogeneza colitei cu Clostridium difficile la om.

Cauze

Genul Clostridium este format din bacterii gram-pozitive, mari, rotunde. Toate speciile formeaza endospori si au un metabolism strict fermentativ. Majoritatea clostridiilor nu se vor dezvolta in medii aerobe, iar formele vegetative sunt distruse prin expunerea la aer si oxigen. Sporii acestora reusesc sa supravietuieasca perioade lungi de expunere la aer.

Clostridiile sunt organisme vechi care traiesc in aproape toate mediile anaerobe din natura unde sunt prezente resturi organice, incluzand solul, sedimentele acvatice si tractul intestinal al animalelor.

Clostridiile pot fermenta o varietate de compusi organici. Ele produc metaboliti precum acidul butiric, butanol, acetona si cantitati mari de gaz (CO2 si H2). Clostridiile produc si o cantitate mare de enzime pentru a degrada moleculele mari de proteine, lipide, celuloza, colagen). In natura clostridiile joaca un rol important in biodegradare, in infectii, aceste enzime joaca un rol invaziv si destructiv.

Majoritatea tipurilor de clostridii sunt saprofite, cateva fiind petogene pentru om: Clostridium perfrigens, Clostridium difficile, Clostridium tetani si Clostridium botulinum.

Factorul de risc principal pentru colita este expunerea la antibiotice:

• cel mai intalnit antibiotic sunt cefalosporinele de generatia a II-a si a III-a
• urmeaza clindamicina, ampicilina si amoxicilina
• antibiotice care determina mai rar colita cu clostridii sunt macrolidele: eritromicina, claritromicina, azitromicina
• antibiotice raportate ocazional ca ar determina colita sunt: aminoglicozidele, fuoroquinolonele, trimetroprim-sulfametoxazole, metronidazole, cloramfenicol, tetracicliona, imipenem, meropenem
• consumul prelungit sau asocierea a doua sau mai multe antibiotice creste riscul.

Alti factori de risc includ:

• varsta inaintata, peste 60 de ani
• spitalizarea in aceeasi camera cu pacienti infectati sau de durata mare.

Asociatii rare ale colitei cu clostridii cuprind:

• consumul de agenti antineoplazici-methotrexat, sindrom hemolitic-uremic
• malignitatile, ischemia intestinala, insuficienta renala
• enterocolita necrotizanta, boala Hirschprung
• boala inflamatorie intestinala, procedurile intestinale non-chirurgicale, incluzand intubajul naso-gastric.

Semne si simptome

Colonizarea cu Clostridium difficile determina o varietate de manifestari clinice, incluzind statusul de purtator asimptomatic, diareea usoara autolimitanta, colita pseudomembranoasa si colita fulminanta.

Istoricul clinic anterior debutului clinic cuprinde consumul de antibiotice, factori de risc pentru colonizare si alterari ale fiziologiei gazdei.
Simptomele diareei asociate clostidiilor apare dupa 5-10 zile de la terapia antibiotica. Poate sa debuteze si la o singura zi de la terapie sau la 10 saptamani dupa expunerea la antibiotice. Nu toate starile diareeice sunt datorate clostridiilor, unele sunt determinate de modificarile osmotice din lumen dupa alterarea florei colonice si scaderea absorbtiei carbohidratilor.

Colonizarea cu clostridii apare dupa ingestia de spori acido-rezistenti. In spital sporii sunt transmisi prin resturi contaminate si minile purtatorilor sanatosi.

Factorii care tin de gazda si care faciliteaza infectia cuprind:

• boli cronice debilitante
• alterari ale motilitatii intestinale: varsaturile, opioizii
• pacientii care au suferit interventii chirurgicale, cu ileus secundar
• bolnavii cu nutritie enterala
• utilizarea de inhibitori ai pompei de protoni
• scaderea imunitatii umorale.

Prezentarea clinica a afectiunilor intestinale asociate infectiei clostridiale variaza de la forme usoare de diaree autolimitanta pana la colita severa cu formare de pseudomembrane, complicata de dezvoltarea de megacolon toxic sau perforatie colonica. Prezentarea clasica cuprinde dureri abdominale sub forma de crampe cu scaune apoase, nemirositoare, verzui, mucoase.

Diareea este de obicei usoara, cu 2-6 scaune pe zi. Persoanele cu forme severa pot prezenta si 20 de scaune pe zi. Leucocitoza este descoperita in 50-60% din cazuri. Hemoleucograma prezinta leucocitoza cu valori de 12.000-20.000 10 la 3 /μL.
Febra afecteaza 30-50% dintre pacienti.
Durerea abdominala sau crampele. Afecteaza 33% dintre pacienti si poate avea prezentari diferite. Uneori poate fi generalizata, difuza si sub forma de crampe. Se poate manifesta si ca durere focala care mimeaza abdomenul acut. Semnele peritoneale ridica suspiciunea unei colite fulminante si a colonului toxic.
Constipatia cu sau fara dispepsie. Megacolonul toxic poate complica infectia severa si conduce la perforatia colonica.

Manifestarile extraintestinale sunt rare si includ:

• bacteriemia, in general polimicrobiana
• abcesul splenic, osteomielita, artrita reactiva sau tenosinovita.

Alte semne si simptome pot include:

• greata, starea de rau general, anorexia
• hipoalbuminemia, anasarca
• sangerari intestinale oculte.

Complicatiile majore sunt megacolonul toxic, volvulus transvers si perforatia colonica. Colita recurenta apare la 20% dintre pacienti, tipic la doua saptamani pana la doua luni dupa terapie. Etiologia este neclara. Se pare ca este implicata persistenta sporilor care nu sunt omoriti de antibiotice.

Diagnostic

Studii de laborator

Testele hematologice:

• hemoleucograma arata leucocitoza care variaza de la 10.000 la 50.000/mL
• este intalnita hipoalbuminemia
• leucocitele fecale exclud diareea benigna.

Testele enzimatice:

• testele citotoxice sunt cele mai sensibile si specifice, sunt scumpe, necesita 48 de ore pentru rezultat
• testul ELISA este utilizat pentru a detecta prezenta toxinelor A si B, sunt mai ieftine, iar rezultatul se obtine mai repede.
• studiile de aglutinare in latex determina glutamat dehidrogenaza, sunt de o sensibilitate si specificitate redusa si nu sunt recomandate
• testele de polimeraza sunt utilizate pentru a detecta toxinele A si B, este un test specific si sensibil, astazi disponibil.

Testele coprologice:

• necesita mostre de scaun congelate sau refrigerate, toxinele se vor degrada la 4 ore de la colectare daca sunt expuse mediului ambiant
• cultura directa a clostridiilor din scaune este cea mai sensibila metoda de diagnostic.

Testele imagistice.

Studiile imagistice nu sunt de ajutor pentru diagnosticarea colitei usoare.

La pacientii cu boala severa, studiile radiografice pot ajuta in determinarea complicatiilor: dilatatia toxica si perforatia. Pot fi indicate si pentru alte diagnostice posibile. Se mai pot observa edemul mucoasei, haustre anormale, ileus.

Clisma baritata cu contrast poate detecta anormalitatile mucoase. Procedura este nerecomandata deoarece prezinta risc de perforatie si poate precipita megacolonul toxic.

Computer tomograful poate arata distensia si edemul focal sau difuz al mucoasei colonice.

Proceduri efectuate.

Endoscopia poate demonstra prezenta unor placi mucoase eritematoase sau albe, ridicate si mucoasa edematoasa. Aceste placi sunt numite pseudomembranoase. Pseudomembranele sunt intalnite la 14-25% dintre pacientii cu boala moderata si 87% dintre pacientii cu boala fulminanta. In cazurile usoare pseudomembranele pot lipsi, fiind nevoie de o biopsie de mucoasa. Prezentarea tipica a unor noduli de 2-10 mm in diametru este patognomonica. Aceste leziuni sunt discrete dar pot conflua in cazuri avansate.

Sigmoidoscopia si colonoscopia la pacientii cu colita fulminanta poate fi contraindicata datorita riscului de perforatie. Proctoscopia limitata cu insuflare de aer poate fi utila.

Examenul histopatologic.
Macroscopic pseudomembranele sunt placi galbui sau noduli galben-gri, aderente la mucoasa eritematoasa cu leziuni superficiale, punctate in formele usoare si confluente in boala avansata.
Microscopic semnele precoce sunt necroza focala a suprafatei epiteliale din criptele glandulare, cu infiltratie neutrofilica si blocare cu fibrina a capilarelor din lamina propria, cu hipersecretie de mucus in cripteloe adiacente. Aceste fenomene duc la formarea de abcese in cripte. Pe masura ce boala progreseaza necroza si denudarea mucoasei determina tromboza venulelor submucoase.

Diagnostic diferential:

• amoebiaza
• infectiile cu Campylobacter
• boala Crohn
• salmoneloza
• shigeloza
• colita ulcerativa
• colita ischemica
• sepsis abdominal
• tifilita.

Tratament

Statusul de purtator nu necesita tratament. Formele usoare ale infectiei se rezolva spontan in 2-3 zile de la intreruperea tratamentului antibiotic. Datorita potentialului letal al colitei terapia curativa necesita initiere imediata.

Terapia medicala.

Diareea necesita rehidratare si reechilibrarea electrolitica. Agentii antiperistaltici si opiaceele trebuie evitati.
Terapia orala cu agenti antimicrobieni eficienti impotriva clostridiilor este optiunea cea mai importanta. La pacientii in varsta si la cei cu forme grave antibioticele empirice sunt prima optiune. In cazurile de recurenta multipla se poate administra o cura prelungita de antibiotice pentru 4-6 saptamani, urmata de vancomicina trei saptamani.

Vancomicina este cel mai eficient antibiotic. Rata de raspuns la tratament este de 90-100%. Deoarece vancomicina se absoarbe slab este necesara o doza crescuta pentru a atinge concentratiile adecvate in scaun. Doza recomandata este de 125 mg la fiecare 6 ore pentru 7-14 zile pentru adulti si 500 mg/1, 73 m3 la 6 ore pentru copii.

Metronidazolul este un antibiotic ieftin, eficient in colita pseudomembranoasa. Este agentul de prima linie preferat, cu o rata de raspuns de 86-92%. Doza recomandata este de 250 mg pentru 7-14 zile. Este contraindicat pentru femeile insarcinate si copii.

Nitrazonide este un antibiotic cu actiune larga asupra parazitilor si patogenilor enterici. Studiile au aratat ca este la fel de eficient precum metronidazolul.

Rifaximina este o rifamicina cu absorbtie slaba aprobata pentru tratarea diareei calatorilor. Este utilizata cu succes in asociere cu vancomicina.

Bacitracina este o terapie alternativa pentru ameliorarea simptomatologiei. Este mai putin eficienta decat vancomicina in eradicarea bacteriilor din scaun.

Teicoplanin este un antibiotic nou. Se poate compara cu vancomicina.

Colestiramina contine rasini schimbatoare de ioni care leaga toxinele si le elimina din lumenul intestinal. Este folosita la pacientii cu diaree moderata si in recaderi. Rata de raspuns este variabila si scazuta in general. Constipatia este efectul advers cel mai intilnit.

Tolevamer este o substanta care leaga la schimb toxinele si formeaza cu acestea legaturi covalente.

Agentii antidiareeici. Antiperistalticele trebuie evitate. Acestea pot determina ameliorarea temporara a simptomelor, dar pot creste expunerea mucoasei la toxinele bacteriene, cu distructii tisulare si mai mari.

Reinstaurarea florei bacteriene normale.
La pacientii cu recaderi infectioase multiple este necesara recolonizarea bacteriana prin reintroducerea de microorganisme care sa supreseze dezvoltarea clostridiilor. Se folosesc Lactobacillus oral. Clisma cu fecale de la persoane sanatoase poate fi utila, dar are un risc crescut de transmitere a altor boli. Fungi administrati oral precum Saccharomyces boulardii este o optiune pentru tratarea recaderilor.

Terapia steroidica a avut rezultate benefice dar nu este recomandata in cazurile usoare.

Terapia chirurgicala.

Doua treimi dintre pacientii cu megacolon toxic necesita interventie chirurgicala.
Ileostomia sau rezectia-colectomia subtotala sunt metode folosite doar in situatii amenintatoare de viata, cum ar fi perforatia colonica sau megacolonul toxic. Poate fi folosita si pentru instilarea de antibiotice direct in colon la pacientii cu ileus paralitic.

Prognostic

Majoritatea pacientilor infectati ramin purtatori asimptomatici ai bacteriei, acestia nu vor dezvolta colita aproape niciodata. 20% dintre pacientii tratati vor prezenta recaderi infectioase, prin germinarea sporilor sau reinfectie. Raspunsul la tratamentul cu vancomicina este de obicei favorabil.

Complicatiile infectiei cuprind:

• socul hipovolemic, deshidratarea si dezechilibrul electrolitic
• hipoproteinemia ca raspuns la enteropatia cu pierdere de proteine poate apare la pacientii cu diaree prelungita
• perforatia cecumului, megacolonul toxic, hemoragia si sepsisul.

Majoritatea bolnavilor se recupereaza, chiar si fara terapie specifica. Totusi diareea persistenta poate fi debilitanta si poate dura cateva saptamani. Prin folosirea metronidazolului si a vancomicinei rata de raspuns este de 95%, cu ameliorare simptomatica la 2-3 zile si rezolutie completa in 7-14 zile.