Novaoptic

Triamcinolonul face parte din familia glucocorticoizilor; este o substanţă de sinteză cu proprietăţi antiinflamatorii care se administrează în injecţii perioculare: subconjunctival, subtenonian, retrobulbar şi intravitrean.
Din 1974 se utilizează glucocorticoizi intravitrean pentru o serie de afecţiuni ale polului posterior: uveite cronice posterioare, endoftalmite, edemul macular din diabet, edemul macular din obstrucţii venoase retiniene sau edemul macular la pseudofak, degeneresenţa maculară senilă exudativă, postoperator în vitrectomii pentru retinopatia diabetică proliferativă.
Mecanismul de acţiune al triamcinolonului este blocarea cascadei acidului arahidonic; efectele lui sunt: antiinflamator, antiangiogenic, antiischemic şi antiedematos. Triamcinolonul este injectat de obicei într-o doză de 4 mg (0,1ml) şi efectul injecţiei durează aproximativ 4 luni.

Tehnica administrării intravitreeene a triamcinolonului
Injectarea triamcinolonului se face în condiţii de asepsie riguroasă în sala de operaţie. Preoperator, se determină presiunea intraoculară, se examinează suprafaţa oculară şi se elimină cazurile cu infecţii oculare active. Este indicat să se întrerupă tratamentul anticoagulant cu 2-3 zile preoperator. Nu se fac injecţii intravitreene imediat după paracenteza camerei anterioare (datorită riscului de endoftalmită sau de hernie de iris). Se face dezinfecţia pleoapelor cu betadine 10%, a marginii ciliare cu betadine 5% şi a conjunctivei cu betadine 2, 5%. De asemenea, se instilează un antibiotic şi un anestezic topic. Se acoperă ochiul cu un câmp steril şi se imobilizează pleoapele cu un blefarostat. Injecţia se face la 4mm de limb la ochii faci şi la 3,5 mm la ochii pseudofaci, în cadranele supero sau inferotemporal.
Pentru triamcinolon se utilizează ac de 27 de Gauge şi scurt de 12,7 mm ataşat de o seringă de insulină. Pacientul anesteziat poate simţi în momentul injecţiei o presiune oculară şi poate avea senzaţii vizuale date de cristalele de triamcinolon care intră în cavitatea vitreană. După injectare medicul face o uşoară presiune pe ochi la locul înţepării cu acul pentru tamponare. Prin oftalmoscopie se vizualizează perfuzia în artera centrală a retinei precum şi triamcinolonul din vitros care apare ca un depozit din cristale albe. Presiunea intraoculară (IOP) se ia la 5 minute după injecţie şi apoi la 30 minute. Imediat după injecţie, IOP medie creşte la aproximativ 40 mmHg, apoi scade treptat în 20-30 minute la o presiune de 25-30 mmHg. Pacientul se trimite acasă când IOP scade sub 30 mmHg.
Pacientului i se aplică un pansament pe ochi şi este rugat ca la domiciliu să stea întins în pat câteva ore şi să revină a 2-a zi la control. Urmează o vizită la doctor la 7 zile, apoi la o lună, la 3 şi la 6 luni. Timp de 14 zile, pacientul îşi va administra picăturile cu antibiotic prescrise de doctor; de asemenea, îşi va verifica acuitatea vizuală în ochiul injectat pentru a surprinde apariţia complicaţiilor. În cazurile în care ochiul se înroşeşte, doare, apare jena la lumină, hiperlăcrimare şi scădere de vedere, pacientul trebuie să ia legătura cu medicul curant.

Complicaţiile injecţiilor intravitreene sunt rare:
- cel mai frecvent, apare hemoragia subconjunctivală la locul injecţiei;
- în mod constant, apar creşteri ale presiunii intraoculare; imediat după injecţie, IOP creşte în general la 40 mmHg. La 5% din pacienţi IOP s-a ridicat peste 55 mmHg şi acuitatea vizuală a scăzut până la dispariţia percepţiei luminii. Din acest motiv, IOP se determină în primele 5 minute şi apoi la circa 30 minute după injectarea triamcinolonului; foarte rar, se înregistrează creşteri ale PIO care să determine pierderea percepţiei luminoase şi să necesite paracenteza camerei anterioare. În general, vederea pacientului îşi revine după administrarea unor medicamente care scad presiunea intraoculară. Este indicat ca în cazul pacienţilor cu glaucom la care se înregistrează imediat postinjecţie pierderea vederii fără percepţia luminii să se facă pe masa de operaţie o paracenteză.
- o complicaţie rară, dar de temut, este endoftalmita sterilă (ca o reacţie alergică sau toxică la triamcinolon sau la conservanţi) în circa 0,6% din cazuri sau endoftalmita infecţioasă, dată în general de bacterii, în 0,9% din cazuri. Dacă injecţiile sunt repetate, rata endoftalmitei sterile creşte la 1,5% din cazuri şi rata endoftalmitei infecţioase la 1,3%. Endoftalmita infecţioasă are un debut mai precoce (în primele 2 zile de la injecţie) iar endoftalmita sterilă începe mai târziu (între 4 şi 14 zile) şi evoluează mai puţin dramatic.
Semnele clinice ale endoftalmitei sunt roşeaţa ochiului, durerea, hiperlăcrimarea, jena la lumină şi, în principal, apariţia unei senzţii de ceaţă la ochiul afectat sau chiar scăderea dramatică a vederii. Aceste complicaţii, deşi foarte rare, sunt grave şi necesită tratament prompt şi chiar operaţii de vitrectomie.
- mai rar apare dezlipirea de retină imediat sau tardiv (0,15%), hemoragia intravitreană, pierderea de vitros şi lezarea cristalinului.

Complicaţiile tardive ale injecţiei triamcinolonului
- se înregistrează creşteri ale PIO până la 50% din cazuri în primele 6 luni de la injecţie; de obicei, creşterea IOP este reversibilă şi poate fi controlată medicamentos. Creşteri ale IOP cu peste 20 mmHg se întâlnesc în 30% din cazuri. Uneori, este necesară intervenţia chirurgicală antiglaucomatoasă (2%). Dacă pacienţii sunt mai tineri sau există un glaucom preexistent, riscul de creştere al PIO este mai mare.
- o altă complicaţie care se dezvoltă în timp este cataracta; riscul ei creşte odată cu repetarea injecţiei de triamcinolon, cu creşterea dozei injectate şi cu creşterea perioadei de urmărire (54% la 2 ani).

Efectul triamcinolonului şi durata de acţiune al acestuia
Persistenţa dozei de 4mg de triamcinolon este de cel puţin 3 luni în ochiul nevitrectomizat. Acest fenomen limitează durata de acţiune a triamcinolonului între 3 şi 6 luni. Eficienţa terapeutică se urmăreşte prin repetarea tomografiei oculare şi înregistrarea ameliorării leziunilor maculare; semnificativă este scăderea grosimii retinei maculare care atinge punctul maxim la 3-4 luni de la injecţie şi revine treptat la valorile anterioare injecţiei. Din punct de vedere funcţional, se urmăreşte stabilizarea sau reducerea ritmului de scădre a vederii şi chiar în unele cazuri, creşterea acuităţii vizuale. Standard, se utilizează noţiunea de pierdere sau creştere moderată a vederii (cu până la 3 linii de acuitate vizuală logaritmică, respectiv 15 litere) sau de pierdere severă a vederii (cu peste 15 litere sau 3 rânduri la optotipul EDTRS). În consecinţă, la fiecare control este necesară determinarea acuităţii vizuale, determinarea PIO şi examenul fundului de ochi; tomografia retiniană se efectuează în general la o lună, la 3 şi la 6 luni, după evoluţia cazului.

Utilizarea triamcinolonului în edemul macular diabetic
Edemul macular este una din principalele cauze de scădere a vederii la diabetici. Sunt mai multe tipuri de edem macular. După întindere, se clasifică în edem focal, care e dat de transudaţia microanevrismelor şi edem difuz care se formează prin transudaţia capilarelor retiniene maculare. După mecanismul formării edemului retinian se mai descriu edemul ischemic (prin distrugerea microcirculaţiei retiniene foveale) şi edemul prin tracţiune, în care o membrană epiretiniană se pliază şi deformează suprafaţa retinei, dezorganizând structura acesteia. În stadiile avansate ale edemului macular, în retină apar microchişti; lichidul intraretinian poate trece subretinian, decolând stratul fotoreceptorilor.
Dacă edemul macular devine semnificativ clinic (dacă îngroşarea retinei se întinde mai aproape de 500 µm de centrul maculei) atunci se indică începerea tratamentului chiar dacă acuitatea vizuală nu e afectată.
1. Tratamentul edemului focal este prin fotocoagularea directă cu laserul a microanevrismelor. Fotocoagularea determină la 3 ani o reducere cu 50% a riscului de pierdere moderată a vederii. De asemenea, în tratamentul laser există 20% din pacienţi care câştigă o creştere moderată a vederii (până la 15 litere).
2. În edemul difuz se aplică o fotocoagulare în grilă, dar eficacitatea laserului este mai redusă şi chiar există cazuri în care edemul este refractar la fotocagularea laser în grilă. De aceea s-au încercat şi alte metode de reducere a edemului difuz. În 2001 s-a încercat pentru aceste cazuri un glucocorticosteroid (cortizon) intravitrean. De atunci, au început să se administreze intravitrean şi alţi corticosteroizi (fluorocinolon, dexametazon, triamcinolon). Cei mai mulţi oftalmologi preferă doza de 4 mg de triamcinolon intravitrean (0,1 ml de soluţie), doza care are eficacitate şi în acelaşi timp o rată mai redusă a reacţiilor adverse.

Riscul de scădere severă a vederii la 5 ani (peste 3 linii de acuitate vizuală) în edemul macular este de 3% în retinopatia neproliferativă medie şi de 7% în cea severă; acest risc este redus prin laser la 1,5% în cea medie şi la 4,5% în cea severă.
Riscul de scădere moderată a avederii la 5 ani (sub 3 linii de acuitate vizuală) este scăzut de la 30% la 20% prin fotocoagularea maculei.
Sunt studii în care triamcinolonul se administrează când edemul macular nu răspunde după 6 luni de la aplicarea laserului. Dacă după 6 luni de la fotocoagulare, grosimea retinei centrale (CRT) este de peste 300µm şi acuitatea vizuală se menţine scăzută, se injectează 4 mg de triamcinolon. După 3 luni, CRT scade cu 55% şi la 6 luni, cu 38%; acuitatea vizuală creşte în medie cu 3 linii la 3 luni şi 1,5 linii la 6 luni. Rata de creştere a IOP peste 21 mmHg este de 30% cazuri.

Toate studiile efectuate au arătat o scădere importantă a edemului retinian şi a grosimii retinei după injecţia de triamcinolon. Se raportează (Sutler şi colegii) o creştere cu 5 litere a acuităţii la 60% din pacienţi: grosimea retinei a scăzut cu 150µm între 2 şi 5 luni de la prima injecţie. Intervalul dintre injecţii este de 6 luni. În unele cazuri s-au făcut şi 4 injecţii cu triamcinolon. S-a constatat că triamcinolonul are efecte pozitive asupra neuropatiei diabetice, asupra edemului microchistic, a edemului ischemic, scade decolarea seroasă a retinei şi nu influenţează glicemia. Se pare că eficienţa triamcinolonului scade la a doua injecţie şi că incidenţa cataractei creşte la administrările repetate. Se pare că în cazul edemului macular la diabetici, tratamentul trebuie să fie cât mai precoce şi agresiv pentru a preveni defectele structurale ireversibile.

Studiul DRCR net (Diabetic Retinopathy Clinical Research network) în care compară fotocoagularea laser în grilă sau focală cu triamcinolon intravitrean, arată că deşi în primele luni acuitatea vizuală este mai bună la prima injecţie, se pare că în timp fotocoagularea are efecte mai bune şi reacţii adverse mai puţine decât triamcinolonul. Cea mai mare rată de succes pe termen lung o are tratamentul combinat laser triamcinolonul sau laser Avastin.

Un alt studiu al DRCR net evaluează efectul asupra acuităţii vizuale şi a grosimii retinei pentru ranibizumab (Lucentis - un inhibitor de factor endotelial de creştere) singur sau în asociere cu laserul (aplicat prompt sau după 6 luni) în comparaţie cu laserul singur sau triamcinolon cu laser prompt. Se observă o bună corelaţie între gosimea retinei şi acuitatea vizuală. Se observă o scădere progresivă a grosimii retinei în cursul celor 2 ani după laser, dar acuitatea vizuală nu mai creşte după primul an. Se pare că în primul an, creşterea acuităţii vizuale a fost semnificativ statistic mai mare în grupul ranibizumab cu laser faţă de laser singur sau triamcinolon cu laser. O uşoară diferenţă se menţine şi după 2 ani, se presupune că şi datorită cataractei în grupul cu triamcinolon. Dar, trebuie avut în vedere că inhibitorii de factori endoteliali de creştere dau în diabet o rată mai mare a accidentelor vasculare cerebrale, a infarctului de miocard sau a hipertensiunii arteriale necontrolate.

S-a observat că triamcinolonul este mai eficient în cazul edemului macular cu exudate dure confluente decât avastinul (bevacizumab). Acuitatea vizuală creşte în aceste cazuri cu triamcinolon de la 0,85 la 0,65 unităţi logaritmice şi exudatele se retrag cu triamcinolon cu 60% faţă de cazurile cu avastin, în care dispar doar cu 20% sau chiar se pot agrava.

În consecinţă, studiile sunt în derulare şi se manifestă o tendinţă marcată ca în tratamentul edemului macular refractar la fotoagularea laser să se încerce tratamentul cu corticosteroizi sau/şi cu inhibitori de factori endoteliali de creştere (la noi în ţară, se utilizează off label Avastinul). Ca urmare a succesului triamcinolonului în menţinerea şi chiar îmbunătăţirea vederii în edemul macular la diabetici dar şi ca o consecinţă a studiului apariţiei reacţiilor adverse la injecţiile repetate de triamcinolon, se încearcă utilizarea corticosteroizilor în sisteme cu eliberare prelungită care se introduc în cavitatea vitreană şi eliberează cantităţi dozate de substanţă într-un ritm susţinut. Se descrie astfel sistemul RETISERT (firma BauschLomb cu fluorocinolon 0,59 mg, aflat în studiu faza III, Posurdex (firma Allergan, cu dexametazon şi acid poliglicolic, aprobat pentru edemul din obstrucţii venoase retiniene, aflat în faza II pentru edemul macular diabetic), I-Vation Implant (firma Surmodics, cu triamcinolon).

3. Triamcinolonul se utilizează în cazurile cu obstrucţii de vena centrală sau e ram al venei centrale a retinei. În aceste situaţii se produce o stagnare a curgerii sângelui în venele retiniene, cu dilatarea pereţilor vasculari şi transudaţia plasmei în retină şi cu apariţia hemoragiilor extinse intraretineine. Toate acestea afectează acuitatea vizuală când se produc în aria maculară, producând edemul macular. Tratamentul edemului macular poate fi medicamentos (anticoagulante, antiagregante plachetare, medicamente care îmbunătătţesc reologia sanguină sau care întăresc pereţii vaselor şi medicamente care îmbunătăţesc metabolismul retinei), plasmafereza, intervenţii chirrugicale care repermeabilizează vena, neurotomii radiare, anastomoze retinocoroidiene cu laserul. Unele din aceste tratamente au efect dacă sunt administrate în primele săptămâni după accidentul vascular, altele pot fi încercate şi după primele 3 luni. În această panoplie de atac al trombozei venoase retiniene câştigă un loc important injecţiile intravitreene. Ele au scopul de a creşte acuitatea vizuală prin reducerea edemului macular.

Sunt în derulare studii importante: studiul SCORE care administrează triamcinolon în doza de 1mg sau 4 mg pentru obstrucţia de vena centrală a retinei sau de ram. Recomandarea pentru injecţia cu triamcinolon se păstrează şi în ocluzia VCR nonischemică mai veche de 3 luni cu acuitate vizuală sub 1/3 prin edem macular, dar şi în cazurile cu forme ischemice, atât pentru îmbunătăţirea edemului cât şi pentru reducerea ischemiei şi a riscului de neovascularizaţie retiniană. Efectul triamcinolonului este, desigur, reversibil, dar se observă reducerea grosimii retiniene la OCT şi creşterea vederii la injectarea de 4 mg de triamcinolon de la 20/100 la 20/65.

Injecţia trebuie repetată la 6 luni, crescând riscul de glaucom, cataractă şi endoftalmită. Triamcinolonul se poate asocia cu avastinul sau cu lucentis în aceeaşi şedinţă. În formele ischemice, dacă apare neovascularizaţia iriană su retiniană se aplică panfotocoagularea retiniană cu regresia neovaselor în peste 90% din cazuri şi reducerea riscului de glaucom neovascular la sub 1%. În cazul ocluziei venoase retiniene, în 2010 a fost aprobat de FDA implantul de dexametazonă (OSURDEX). Este un nou pas înainte în tratamentul ocluziei venoase, deoarece substanţa se eliberează lent, asigurând un efect prelungit şi o rată mai scăzută a reacţiilor adverse. S-a făcut un studiu pe 1267 cazuri cu obstrucţii de VCR sau de ram la care s-a administrat implantul de dexametazonă de 0,7 mg, de 0,35 mg sau fără tratament, urmărite 6 luni. S-a observat că timpul în care se atinge o îmbunătăţire a acuităţii vizuale cu peste 15 litere este semnificativ mai scurt decât în evoluţia naturală, că procentajul de persoane cu creştere a acuităţii vizuale de peste 15 litere e semnificativ mai mare între zilele 30-90 faţă de grupul fără tratament şi că procentajul de cazuri cu pierdere a vederii de sub 15% e semnificativ mai mic în grupul tratat pe toată perioada de urmărire de 6 luni. Procentajul de cazuri cu creştere a IOP peste 25 mmHg are un peak spre ziua 60 şi după 6 luni se reduce, fiind similar cu cazurile netratate. Se pare că riscul de cataractă complicată este mai mic decât în tratamentul cu triamcinolon.

4. Triamcinolonul se utilizează şi în tratamentul edemului macular cistoid după operaţia de cataractă. La pacienţii la care acuitatea vizuală este sub ½ şi edemul este refractar la tratamentul medicamentos convenţional se pot face injecţii cu triamcinolon cu o rată înaltă de succes. Într-un studiu efectuat s-a constatat că acuitatea vizuală creşte de la o medie de 1/10 lo o medie de 20/80. În 1,5% din cazuri poate apărea o reacţie sterilă inflamatorie şi 1,3% au endoftalmită nesterilă.


5. Injectarea de triamcinolon peste cazurile de uveită posterioară
Se observă o creştere a vederii cu cel puţin 2 linii, dar există o recurenţă la circa 13 săptămâni (între 4 şi 28 săptămâni). Rezultatele cele mai bune sunt pentru edemul mai recent de 12 luni. Creşterea IOP cu 10 mmHg apare în 43% cazuri între săptămâna 3 şi 18, în general. Injecţia trebuie repetată upă 6 luni.

Triamcinolonul este recomdandat şi în DMLV forma exudativă. Conform teoriei inflamatorii susţinute de argumente histologice, imunologice şi clinice (hiperpermeabilitatea vasculară evidenţiată la AFG şi ICG, punctele hiperreflective din straturile retiniene externe şi lânga ELM, adiacente lichidului subretinian care se reduc mult după triamcinolon). De asemenea, se discută şi rolul factorilor care influenţează răspunsul inflamator: traumatismele, radiaţiile ultraviolete, fumatul, alimentaţia, infecţiile (chlamidia pneumoniae), factori neuroendocrini. Tratamentul de referinţă în cazurile de DMLV exudativă este ranibizumabul (studiile MARINA şi ANCHOR începute în 2006 şi extinse timp de 2 ani). Indicaţiile triamcinolonului în DMLV se suprapun peste cele ale factorilor antiangiogeni şi sunt preferaţi în cazurile cu risc de rupere a membranei Bruch. De asemenea, triamcinolonul se poate administra în tratament combinat.