Cancerul tiroidian

Cancerul tiroidian este o afecțiune malignă relativ rară ce afectează această glandă situată la baza gâtului. Sunt mult mai frecvente formațiunile benigne decât cele maligne la acest nivel. În lume, cea mai mare incidență (cazuri nou apărute) a acestei tumori este în America de Nord. În Uniunea Europeană, se estimează că în 2008 au fost diagnosticate 33.600 de cazuri. În același an, incidența în România era de 1,3 la 100.000 în populația masculină și 4 la 100.000 în populația de sex feminin. Această tendință de a afecta preponderent femeile se păstrează peste tot în lume, cu un raport femei-bărbați variind între 2-5:1, în funcție de regiunea geografică.

Tiroida este o glandă cu secreție endocrină, fabricând și eliberând în circulație hormoni ce reglează anumite funcții ale organismului. Aceasta este formată din doi lobi, cu lungimea de circa 4 cm, uniți printr-o porțiune numită istm și situați de o parte și de alta a traheei, sub laringe. În spatele tiroidei și lipită de aceasta se găsesc glandele paratiroide, în număr variabil la fiecare persoană (4 sau mai multe). Hormonii produși de către tiroidă sunt tiroxina (T3), triiodotironina (T4), cu rol în funcțiile metabolice și calcitonina, care intervine în menținerea echilibrului fosfo-calcic al organismului.

T3 și T4 sunt secretați de către celulele foliculare, iar calcitonina de căre celulele parafoliculare (celulele C). Cancerul tiroidian pornește de la aceste tipuri de celule, atunci când un grup celular acumulează numeroase mutații care le determină să crească și să se multiplice necontrolat.

Cancerul tiroidian apare mai frecvent la persoanele expuse la radiații, fie în scop terapeutic, în regiunea gâtului, fie în urma unor accidente industriale. Totodată, unele afecțiuni benigne tiroidiene, precum tiroidita sau gușa,  pot crește riscul de a dezvolta o malignitate la acest nivel.

Deoseori, cancerul tiroidian se prezintă ca o umflătură la baza gâtului, fără alte simptome asociate. Când apar, însă, principalele acuze în această patologie sunt: dificultate la înghițire, vocea răgușită, durere în regiunea gâtului.

Diagnosticul în cancerul de tiroidă se realizează în urma unor investigații precum ecografie tiroidiană, biopsie din nodulul suspect și determinarea nivelului de hormoni tiroidieni din sânge.

Tratamentul cancerului tiroidian este preponderent chirurgical; de obicei, se rezecă întreaga glandă. Uneori, este necesară iradierea tumorii înainte de extirpare, tratament realizat cu radiații externe sau ingestia de iod radioactiv. Chimioterapia este puțin eficientă în acest tip de cancer și este de regulă rezervată cazurilor care nu răspund la alt tip de tratament. În majoritatea cazurilor, această tumoră poate fi eradicată complet, înainte de a se disemina în restul organismului. Prognosticul depinde de tipul celular de cancer, momentul diagnosticului, tratamentul instituit, alte afecțiuni ale pacientului. [1, 2, 3, 4]

Cauze și factori de risc

În cele mai multe cazuri, nu poate fi identificată o cauză responsabilă de apariția cancerului tiroidian. Datorită predispozițiilor genetice și intervenției factorilor de risc din mediu, celulele de la acest nivel acumulează mutații ale ADN-ului. Inhibarea genelor care protejează celula de activitate metabolică anormală și activarea unor gene responsabile de creșterea necontrolată duc la transformarea celulelor normale din tiroidă în celule maligne. Acestea sunt „nemuritoare”, se multiplică foarte repede și au un aspect și funcții diferite de celulele tiroidiene de la care au pornit. În acest fel, se diferențiază tumora malignă tiroidiană, care se poate apoi răspândi în vecinătate, prin contiguitate sau la distanță, pe calea nodulilor limfatici sau a vaselor de sânge. Cele mai comune tipuri de cancer tiroidian sunt carcinoamele papilare și foliculare, care cresc și se răspândesc relativ lent.

Deși rareori se poate identifica o cauză a cancerului tiroidian (cum este cazul în niște mutații genetice ereditare), se cunosc câțiva factori de risc care cresc șansa de a dezvolta această malignitate.

Expunerea la radiații

Expunerea la radiații în doze periculoare se poate realiza în contextul medical, atunci când radiațiile externe sunt folosite pentru a trata un alt tip de cancer din regiune (limfom). În urmă cu 50 de ani, riscurile asociate cu acest tip de terapie erau puțin cunoscute, astfel încât radiațiile externe erau folosite uneori și pentru tratamentul unor boli benigne (amigdalită); urmările se pot vedea la generația de vârstă mijlocie de acum. Totodată, nivelul crescut de radiații din atmosferă, legat de accidentele de la centralele nucleare, poate afecta glanda tiroidă. Un exemplu revelator în acest sens este dezastrul nuclear de la Cernobîl.

Afecțiunile tiroidiene benigne

Circa unul din 5 cazuri de cancer tiroidian apare la persoanele cu afecțiuni tiroidiene benigne. Deși riscul este doar ușor crescut, trebuie realizată supravegherea pentru o afecțiune tumorală la persoane cu gușă, tiroidite sau adenom tiroidian. Hipertiroidia sau hipotiroidia nu cresc riscul de a face cancer tiroidian.

Dieta

Dieta săracă în iod a fost legată de o creștere a incidenței cancerului tiroidian. În regiunile geografice cu un aport insuficient de iod prin alimentație, s-a observat un număr mai crescut de carcinoame foliculare. Asociată cu expunerea la radiații, dieta săracă în iod poate crește și riscul de carcinom papilar.
Există o corelație între cancerul tiroidian și greutatea corporală. Un index de masă corporală (IMC) crescut peste limita fiziologică pare a crește riscul pentru acest tip de tumoră.

Mutații genice moștenite ereditar

Într-un număr redus de cancere tiroidiene, se poate identifica o cauză directă – moștenirea unei mutații la nivelul genei RET. Aceasta determină carcinomul medular tiroidian familial, afecțiune care poate fi de sine-statătoare (agregarea familială a acestui tip de cancer) sau asociată cu alte simptome, în cadrul sindromului MEN 2 (NEM 2). Acesta este un acronim de la „multiple endocrine neoplasia” (neoplazii endocrine multiple) un sindrom genetic care poate fi de două tipuri:

• NEM 2A: asociază carcinom medular tiroidian cu feocromocitoame și tumori ale glandelor paratiroide
• NEM 2B: asociază carcinom medular tiroidian cu feocromocitom și neurinoame la nivel bucal (tumori beninge)

În aceste situații, cancerul tiroidian se dezvoltă la o vârstă tânără și se poate disemina precoce. Cel mai agresiv este carcinomul medular tiroidian din sindromul NEM 2B.

Există sindroame genetice rare care cresc riscul pentru anumite malignități, inclusiv cancerul tiroidian. Printre acestea se numără și:
• Boala Cowden (defect al genei PTEN): risc crescut pentru cancerul de endometru, sân și tiroidă
• Polipoza adenomatoasă familială (defect al genei APC): risc foarte crescut pentru cancer de colon și crescut pentru carcinom papilar tiroidian
• Sindromul Carney tip I (defect al genei PRKAR1A): risc crescut pentru numeroase tumori benigne, dar și pentru cancere tiroidiene

Factori constituționali

S-a observat că tumorile maligne tiroidiene apar mai frecvent la femei, decât la bărbați. Se suspectează o corelație între această afecțiune și profilul hormonal specific sexului feminin, dar nu există dovezi concrete în acest sens. Totodată, neoplaziile tiroidiene au incidența maximă în jurul vârstei de 40-50 de ani la femei, pe când bărbații sunt afectați mai des în jurul decadelor șase și a șapte de vârstă. [3, 5, 6]

Semne și simptome

De cele mai multe ori, cancerul tiroidian se prezintă ca o tumefacție („umflătură”) în regiunea gâtului, fără durere sau alte simptome. Se localizează în dreptul tiroidiei, sub cartilajul care formează „mărul lui Adam”. Acest aspect de mărire de volum a glandei tiroide este, cel mai frecvent, întâlnită în patologii ne-tumorale.

În cancerul tiroidian pot uneori apărea și alte simptome:

• Tumefacții în regiunea cervicală (noduli limfatici afectați)
• Durere care iradiază superior, spre oasele maxilare sau urechi
• Disfagie înaltă (dificultăți la înghițire)
• Dispnee (respirație dificilă)
• Voce răgușită
• Tuse care apare în lipsa unei cauze infecțioase sau iritative locale

Diagnostic

Clinic

Anamneza poate evidenția simptome fruste, de intensitate mică, precum tumefierea regiunii cervicale anterioare și durerea de intensitate redusă. Disfonia poate apărea datorită compresiunii pe nervul laringeu recurent. Cel mai frecvent, cancerul tiroidian se prezintă ca un nodul solitar, nedureros, ferm la palpare și imobil. Vârsta pacientului sub 30 de ani și peste 60 de ani poate sugera malignitatea, la fel și creșterea rapidă în dimensiuni a nodului. Se pot instala simptome precum palpitații, tremor, intoleranță la căldură, care sugerează un nodul cu activitate endocrină autonomă. În circa 1/5 din cazuri, pacientul este cunoscut cu o afecțiune tiroidiană benignă, precum gușa, adenomul tiroidian sau tiroidita.
Istoricul și examenul clinic pot orienta spre un sindrom NEM 2 (prezența neurinoamelor, hipertensiunea, antecedentele heredo-colaterale) sau carcinom medular familial (cancerul tiroidian în familie). [3, 7]

Paraclinic

Ultrasonografia
Ecografia tiroidiană este deseori prima investigație ce se realizează după ce anamneza orientează spre o afecțiune tiroidiană. Această tehnică non-invazivă evidențiază structura tiroidiei și orice formațiuni care se pot dezvolta la acest nivel, dimensiunea și extensia lor în vecinătate. Se poate evidenția și structura nodulului, dacă are un conținut lichidian sau este solid. Deși ecografia poate orienta diagnosticul spre o afecțiune benignă sau una malignă, prezența unei formațiuni suspecte necesită investigații suplimentare, indiferent de rezultatul ultrasonografiei.

Scintigrafia tiroidiană
Scintigrafia este o tehnică în care se urmărește concentrarea unor substanțe radio-active în anumite părți ale corpului, pentru a oferi informații asupra structurii și funcției acesteia. În cazul tiroidiei, se utilizează un radio-trasor cu iod, care este captat de către tiroidă. Formațiunile tiroidiene pot să capteze iod (când au o funcție asemănătoare cu a tiroidei) sau nu (când nu mai seamănă cu țesutul de bază). De cele mai multe ori, nodulii care nu captează („reci”) sunt considerați ca având potențial malign, iar cei care concentrează markerul radioactiv („calzi”) sunt mai frecvent benigni. Un studiu din anii ’80 a demonstrat însă că această regulă nu este suficient de strictă, încât circa 4% dintre nodulii „calzi” au fost descoperiți ca fiind de fapt maligni. Din acest motiv, o scintigrafie care indică un nodul benign nu poate exclude existența unui carcinom.

Biopsia aspirativă cu ac fin
Puncția-aspirație cu ac fin este o tehnică diagnostică în care se recoltează celule din formațiunea tiroidiană, pentru a fi analizate la microscop. Aceasta se realizează cu un ac special și sub control ecografic, recoltând celule din 2-3 zone distincte ale nodulului. Doar 1 din 20 de biopsiile aspirative cu ac fin de la nivelul tiroidei au drept rezultat o formațiune cu certitudine malignă. Cel mai des este vorba despre un nodul benign. Există însă și situații în care puncția a fost inconcludentă sau „suspectă” și este necesară repetarea acestei investigații; uneori, este necesară alegerea unei alte metode de a recolta suficiente celule din formațiune (puncție cu un ac mai gros, excizia chirurgicală a formațiunii).

Dozări hormonale
Evaluarea funcției tiroidiene se realizează întotdeauna atunci când se suspectează o patologie de orice fel la acest nivel. Hormonii tiroidieni T3 și T4 sunt produși sub stimularea de către glanda epifiză, care produce un hormon numit TSH (thyroid stimulating hormone – hormonul stimulant al tiroidei). Nivelul de TSH este crescut atunci când tiroida nu produce suficienți hormoni, iar T3 și T4 pot fi crescuți mai ales în afecțiunile benigne (noduli care produc autonom acești hormoni). În cazul cancerului tiroidian, acest teste sunt cel mai frecvent normale. Nivelul sangvin de calcitonină, hormon produs de către celulele C poate fi sugestiv pentru un carcinom medular tiroidian; se dozează în special în prezența unui istoric de cancer tiroidian în familie. [6, 7]

Histologie
Examinarea țesutului de biopsie la microscop relevă prezența celulelor tumorale și tipul histologic al neoplasmului (tipul de celule implicate). Acest lucru influențează tratamentul și prognosticul pacientului. Cancerul tiroidian poate fi:
• Carcinom papilar: majoritatea tumorilor maligne tiroidiene (80%) își au originea în celulele foliculare, producătoare de T3 și T4. Acest tip de cancer este mai frecvent la femei, iar vârsta de diagnostic este în jur de 34-40 de ani. Sunt tumori bine diferențiate, care captează iod și produc tireoglobulină, atunci când sunt stimulate cu TSH.
• Carcinom folicular: circa 10% dintre cancerele de tiroidă se încadrează în acest tip histologic. Apare mai frecvent în zonele geografie cu carență de iod; este o tumoră diagnosticată de regulă în decadele patru și șase de viață, mai des la femei. Formațiunea produce tireoglobulină, ca și carcinomul papilar.
• Carcinom cu celule Hürthle: variantă a carcinomului folicular tiroidian, acest tip histologic apare rar (2-3% din neoplaziile de tiroidă). Este unică prin prezența abundentă (peste 75%) a celulelor Hurthle, care sunt poligonale, de dimensiuni mari cu o citoplasmă acidofilă, cu granulații. Sunt mai agresive decât carcinoamele bine diferențiate și au un risc crescut pentru metastaze sau recurențe tumorale.
• Carcinom medular: acest tip de carcinom cu originea în celulele parafoliculare C este rar, reprezentând 5% din neoplasmele tiroidiene. Un sfert din cazuri apar în cadrul unei afecțiuni ereditare (carcinom medular familial sau sindrom MEN), iar restul tumorilor apar spontan. Aceste tumori produc calcitonină în exces.
• Carcinom anaplastic: acest tip de cancer apare foarte rar (reprezentând circa 1,6% din tumorile maligne tiroidiene). Celulele care alcătuiesc formațiunea sunt foarte slab diferențiate, cancerul fiind din acest motiv unul foarte agresiv. Se suspectează că acest tip de tumoră se dezvoltă pe baza unui carcinom bine diferențiat, care nu a fost diagnosticat și tratat la timp.
• Alte tipuri de cancer: limfomul tiroidian primar constituie circa 2-5% din cancerele tiroidei; aceste neoplazii sunt evaluate și tratate ca orice alt limfom. Sarcoamele tiroidiene sunt foarte rare și agresive. [7]

Stadializarea în cancerul tiroidian

Stadializarea TNM (abreviere de la „Tumor, Nodes, Metastase” = Tumoră, Noduli limfatici, Metastaze) este o modalitate standard de a evalua extinderea tumorii în organul de origine, în regiune și la distanță, în restul organismului. Încadrarea într-un stadiu se realizează atunci când este diagnosticat un cancer tiroidian, acest sistem fiind relevant în prognostic și tratament.

T – tumora de bază

• TX: Nu poate fi evaluată tumora de bază
• T0: Nu există nicio dovadă că există o tumoră de bază
• T1a: Tumora nu depășește tiroida și are mai puțin de 1 cm pe axul cel mai lung
• T1b: Tumora nu depășește tiroida și măsoară 1-2 cm pe axul cel mai lung
• T2: Tumora nu depășește tiroida și măsoară 2-4 cm pe axul cel mai lung
• T3: Tumora măsoară mai mult de 4 cm sau a depășit limitele tiroidei
• T4a: Tumora de orice dimensiune a depășit limitele tiroidei și afectează țesuturile vecine – laringe (sau nervii laringei), trahee, esofag
• T4b: Tumora afectează coloana vertebrală sau vasele mai de sânge

T pentru cancerul anaplastic – acest tip de cancer este considerat în stadiul T4 la momentul diagnosticului. Există două sub-stadii:

• T4a: Tumora nu a depășit limitele tiroidei
• T4b: Tumora a depășit tiroida

N – nodulii limfatici loco-regionali

• Nx: Nu pot fi evaluați nodulii limfatici din zonă
• N0: Nu există niciun nodul limfatic afectat
• N1a: Extensia tumorală la ganglionii limfatici din apropierea tiroidei – pretraheali, paratraheali, prelaringeali
• N1b:Extensia tumorală la ganglionii limfatici cervicali, retrofaringeali sau mediastinali superiori

M – metastaze la distanță

• M0: Nu există metastaze la distanță
• M1: Sunt prezente metastaze la distanță (diseminări tumorale în ganglioni limfatici îndepărtați de tiroidă, alte organe, oase, etc.)

Asocierea sub-categoriilor T, N, M realizează stadiul tumorii. În cazul cancerului tiroidian, stadializarea ține cont și de tipul histologic de tumoră și vârsta pacientului:

Carcinom diferențiat (folicular sau papilar), sub 45 de ani

• Stadiul I: orice T, orice N, M0
• Stadiul II: orice T, orice N, M1

Carcinom diferențiat (folicular sau papilar), peste 45 de ani:

• Stadiul I: T1, N0, M0
• Stadiul II: T2, N0, M0
• Stadiul III: T3, N0, M0 sau T1-T3, N1a, M0
• Stadiul IV A: T4a, orice N, M0 sau T1-T3, N1b, M0
• Stadiul IV B: T4b, orice N, M0
• Stadiul IV C: orice T, orice N, M1

Carcinom medular tiroidian:

• Stadiul I: T1, N0, M0
• Stadiul II: T2, N0, M0 sau T3, N0, M0
• Stadiul III: T1-T3, N1a, M0
• Stadiul IV A: T4a, orice N, M0 sau T1-T3, N1b, M0
• Stadiul IV B: T4b, orice N, M0
• Stadiul IV C: orice T, orice N, M1

Carcinom anaplastic (nediferențiat):

• Stadiul IV A: T4a, orice N, M0
• Stadiul IV B: T4b, orice N, M0
• Stadiul IV C: orice T, orice N, M1 [6]

Tratament

Tratamentul în cancerul tiroidian este individualizat și alegerea unui curs terapeutic optim ține cont de stadiul cancerului, tipul histologic de tumoră, vârsta pacientului, comorbiditățile pe care acesta le are și starea sa generală. De cele mai multe ori, este necesară asocierea a două sau mai multe tipuri de terapii pentru a asigura remisiunea cancerului și menținerea vindecării.

Intervenția chirurgicală

Practic toate tipurile de cancer tiroidian videcabil beneficiază de intervenție chirurgicală. În cele mai multe cazuri, se recomandă tiroidectomia totală (extirparea întregii glande). Rareori, atunci când diagnosticul unei tumori bine diferențiate este realizată în stadiul I, se poate opta pentru lobectomie (excizia unui singur lob tiroidian). Acest lucru rămâne însă la latitudinea chirurgului, care decide limita de siguranță care asigură că tumora nu va recidiva. Odată cu tiroida, poate fi necesară îndepărtarea ganglionilor limfatici din zonă și altor țesuturi din preajma tiroidei, atunci când cancerul s-a extins.

Ca și efect secundar, sunt demne de menționat lipsa hormonilor tiroidieni, ce necesită substituție medicamentoasă toată viața și o posibilă răgușeală. Acest simptom se datorează distanței reduse între tiroidă și laringe și este, de obicei, reversibil. Uneori, rezecția tiroidei lezează glandele paratiroidiene, responsabile cu controlul calciului din sânge; această situație duce la hipocalcemie, care poate fi detectată la timp și tratată medicamentos.

Terapia cu iod radioactiv

Administrarea de Iod 131, un compus iodat cu activitate radioactivă, distruge celulele canceroase derivate din tiroidă, deoarece acestea captează iodul. Deoarece restul organismului nu utilizează iodul, această terapie este țintită, se pot utiliza doze mai mari și produce mai puține efecte secundare decât iradierea externă. Terapia cu iod radioactiv este indicată în cancerele tiroidiene bine diferențiate care s-au extins regional sau la distanță, îmbunătățind net rata de supraviețuire.

Terapia cu iod radioactiv se utilizează după extirparea chirurgicală a tiroidei și funcționează mai bine atunci când TSH-ul este crescut (deoarece acest hormon stimulează captarea iodului). Valorile crescute ale TSH-ului se pot realiza prin oprirea administrării de hormoni tiroidieni (lipsa lor crește TSH-ul prin mecanism de feedback) sau administrarea de injecții periodice cu hormon tiroido-stimulant recombinat uman.

Înainte de a începe un astfel de tratament, se recomandă evitarea ingerării substanțelor cu un conținut crescut de iod, timp de 2-3 săptămâni. Acestea includ peștele și fructele de mare, sarea, nucile și soya, alimentele colorate cu E127, vitaminele, suplimentele și medicamentele care pot conține iod (siropul de tuse).
Carcinomul medular, cât și tumorile anaplastice nu pot fi tratate prin această metodă, deoarece aceste celule nu captează iod.

Radioterapia externă

Radioterapia externă direcționează un flux de radiații de intensitate mare spre zona afectată de cancer, pentru a distruge celulele maligne. În cancerul tiroidian, această terapie poate fi indicată în formele care nu răspund la radioterapia cu iod (cancer anaplastic sau carcinom medular). Rolul său este de a preveni recurența cancerului după intervenția chirurgicală și uneori, de a ameliora simptomele produse de metastaze.

Chimioterapia

Chimioterapia, reprezentând tratamentul cu medicamente citotoxice al cancerului este rareori utilizată în cancerul tiroidian. Poate fi utilă în cazul cancerului anaplastic, în combinație cu iradierea externă. Substanța activă utilizată cel mai frecvent este doxorubicina.

Terapia țintită

Terapia țintită include anticorpi monoclonali și moleculele mici (inibitorii de semnal de transmisie). Dezvoltarea de noi compuși, care țintesc specific celulele maligne, este deosebit de importantă în cazul neoplasmelor de tiroidă care nu răspund la terapia standard. Momentan, medicamentele disponibile precum vandetanib sau cabozantinib reușesc să stopeze progresarea carcinomului medular pentru circa 6 luni, fără efecte clare asupra supraviețuirii sau vindecării.

Terapia de substituție hormonală

După extirparea tiroidei, este necesară terapia cu hormoni sintetici, care îi înlocuiesc pe cei produși de către tiroidă (T3, T4). Aceste medicamente (cum ar fi levotiroxină) se administrează tot restul vieții. În plus, terapia hormonală în doze mari are rolul de a inhiba creșterea unor eventuale celule maligne restante, deoarece reduce nivelul de TSH din sânge. Administrarea dozei fiziologice de hormoni tiroidieni nu se asociază cu efecte adverse, întrucât aceștia suplinesc necesarul organismului. Administrarea unor doze crescute, pentru a frena TSH-ul, este rezervată persoanelor cu carcinoame bine diferențiate și risc mare de recurență, deoarece poate crește șansa de a dezvolta aritmii cardiace. [5, 6]