Cancerul pulmonar cu celule mici

Carcinoamele pulmonare microcelulare (CPMC) sau carcinoamele pulmonare cu celule mici sunt localizate central, de culoare gri-deschis, prezintă extindere în parenchimul pulmonar, invadează precoce ganglionii hilari și mediastinali, sunt formate din celule rotunde/fusiforme. Celulele tumorale sunt foarte fragile și de două ori mai mari decât limfocitele inactive, necroza este mereu prezentă și poate fi extensivă. La biopsie, celulele neoplazice prezintă fragmentare și artefacte de strivire. Deformarea nucleilor produsă de alăturarea strânsă a celulelor cu citoplasmă puțină sau predilecția nucleilor de a se deforma la contactul cu celule sau structuri adiacente reprezintă procesul cunoscut ca modelare nucleară.

În 1926, cancerul pulmonar cu celule mici a fost descris ca o tumoră mediastinală de origine epitelială („oat cell sarcoma”), histologic aspectul celular fiind similar cu boabele de ovăz. CPMC este slab diferențiat, are o rată mitotică crescută de 80 mitoze/2 mm2, este caracterizat de o proliferare intensă (mai mult de 10 mitoze/10 HPF - high power fields), răspunsul inflamator este absent și creșterea exagerată de țesut fibro-conjunctiv peritumorală este tot absentă. Diagnosticul citologic are o sensibilitate de 60-90% și o specificitate de peste 95%, morfologia este suficientă pentru diagnostic, iar imunohistochimia permite diagnosticul diferențial cu limfoame sau alte neoplazii toracice.

 

Caracteristici

• o tumoră aparte, specială;
• aspect histologic: citoplasmă în cantitate redusă/insuficientă, nuclei de dimensiuni mici și hipercromi, cromatină granulară fină (cromatină „salt and pepper”), nucleoli neclari/neobservabili/absenți, celule dispuse în plaje difuze, margini celulare slab definite;
• markeri neuroendocrini: granule cu centru dens la ME, expresia cromograninei A, a enolazei specifice neuronale, a sinaptofizinei, CD56-moleculă de adeziune neuronală, citokeratina, TTF-1, CD45, dopa-decarboxilaza, Leu-7, IGF-1;
• markeri epiteliali: Ag membranar epitelial, Ag carcinoembrionar, filamente intermediare de citocheratină;
• secreție de hormoni polipeptidici ce determină apariția sindroamelor paraneoplazice: hormon adrenocorticotrop, hormon antidiuretic, peptid eliberator de gastrină, calcitonină;
• anomalii ale genelor supresoare tumorale: deleții 3p (>90%), mutații ale Rb (90%), mutații ale p16/CDKN2A (10%), mutații ale P53 (>90%);
• anomalii ale oncogenei dominante: rare mutații ale KRAS;
• prognostic mai nefavorabil decât în cazul adenocarcinoamelor sau carcinoamelor scuamocelulare;
• diseminare existentă în momentul diagnosticării, în ciuda aspectului tumorii primare (mică și localizată);
• malignitate foarte agresivă, netratată-supraviețuire de ordinul săptămânilor;
• rată de deces de aproximativ 95%;
• supraviețuirea la 5 ani de 5-10%;
• chimiosensibile, frecvent răspuns complet la chimio și radioterapie, recidivează întotdeauna;
• în ciuda tratamentului, rata medie de supraviețuire este de 12 luni.

 

Biologie tumorală

Cancerul pulmonar cu celule mici are rata cea mai mare de mutație dintre toate cancerele, și anume 7,4 mutații la un milion de perechi de baze, comparativ cu melanomul care are 6. 3 sau alte tumori solide/lichide care au o rată de 0,4-1,5.

Anomalia genetică cea mai comună în CPMC este pierderea materialului cromozomial asociat cu inactivarea unor gene supresoare tumorale specifice.

Celulele tumorale produc neuromedină B și GRP-agent autocrin, echivalentul la mamifere a hormonului de la amfibieni numit bombezină.

 

Istorie naturală

CPMC prezintă diseminare precoce și deces, afectarea este sistemică încă din momentul diagnosticului, poate interesa orice organ, cel mai frecvent sunt afectate ficatul, oasele, măduva și sistemul nervos central.

Fără tratament, formele aparent localizate toracic au o supraviețuire de 4-6 luni, iar formele metastatice de 5-9 săptămâni. Chimio-radioterapia cresc speranța de viață la 10-20 luni pentru formele limitate și 7-10 luni pentru formele metastatice. Supraviețuirea la doi-trei ani este de 10-25% în primul caz, și sub 5% pentru pacienții cu boală metastatică. Tratamentul agresiv poate crește supraviețuirea la 2 ani până la 40% pentru formele limitate.

 

Tablou clinic

Cancerul pulmonar cu celule mici are o perioadă simptomatică foarte scurtă, datorită diseminării rapide a bolii. Ca simptome întâlnim: tuse, dispnee, durere toracică, răgușeală, hemoptizie. CPMC este localizat frecvent endobronșic, de aceea este des întâlnită pneumonia sau atelectazia postobstructivă la acești pacienți. Alte manifestări sunt: slăbiciune, anorexie, scădere ponderală, rar febră. Localizările metastatice sunt acompaniate de o simptomatologie specifică: cefalee sau convulsii în cazul metastazelor cerebrale, dureri abdominale sau osoase în cazul metastazelor hepatice/osoase.

La examenul fizic al pacientului se pot întâlni semne de BPOC, limfadenopatie, hepatomegalie, fragilitate osoasă datorată osteolizei, cu fracturi pe os patologic. În acest tip de cancer, poate fi prezent sindromul de venă cavă superioară caracterizat prin distensia venelor gâtului (jugulare turgide) și peretelui toracic, cianoză, dispnee, disfagie, edem facial și al extremității superioare toracale.

Sindroamele paraneoplazice caracteristice pentru CPMC sunt împărțite în două categorii. Sindroame paraneoplazice endocrine-sindromul secreției inadecvate de ADH și sindromul Cushing, și sindroame neurologice-encefalita sistemului limbic, degenerarea cerebelară paraneoplazică, sindromul miastenic Lambert-Eaton, neuropatia senzorială subacută și neuropatia autonomă.

 

Prognostic

Cel mai important și relevant factor prognostic este stadiul bolii, forma limitată sau forma extinsă. În boala extinsă, un procent mai mic de pacienți răspund la chimioterapie și supraviețuirea este mai redusă.

Unele studii susțin că sexul feminin are o rată de supraviețuire mai bună în CPMC, în condițiile formei limitate de boală și a vârstei sub 60 de ani.

Valoare prognostică are și concentrația serică a LDH-ului, care este un marker nespecific al inflamației pulmonare și al turnover-ului celular. LDH-ul este crescut la 33-57% din cancerele pulmonare cu celule mici, și la peste 85% din formele extinse de boală.

Continuarea fumatului este un factor de prognostic negativ, nicotina acționând ca un factor de creștere pentru unele linii celulare ale CPMC.

 

Tratament

În cancerul pulmonar cu celule mici, terapia reprezintă o asociere a chirurgiei, chimioterapiei și radioterapiei.

Tratamentul chirurgical ce constă în rezecția masei tumorale primare este efiecient doar la cei cu forme foarte limitate de boală (VLS-very limited stage), la care se utilizează și chimioterapie adjuvantă. Dacă boala este în stadiul I, supraviețuirea la 5 ani este de 40-86%. Rezecția se face doar în stadiul I (T1/T2, N0, M0), dacă funcția pulmonară și cardiacă este adecvată.

Chimioterapia în formele limitate, asociată cu iradierea toracică, are răspuns în 80-90% din cazuri, în 40-60% din situații răspunsul fiind complet.

Chimioterapia în dublă asociere, cisplatin-etoposid (PE), este de bază în CPMC, având o toxicitate mai mică decât asocierea ciclofosfamidă-doxorubicină-vincristină (CAV). PE se administrează 3 zile (cisplatin în ziua 1 și etoposid în zilele 1-3) la fiecare 3 săptămâni, pentru 4-6 cicluri.

Carboplatin are toxicitate mai mică decât cisplatin, fiind mai puțin nefrotoxic, ototoxic, neurotoxic și emetizant. Astfel se utilizează combinația carboplatin-etoposid pentru formele extinse de boală, iar asocierea PE în formele limitate.

Alte chimioterapice utilizate sunt paclitaxel, ifosfamida, ciclofosfamida, epirubicina, în regimuri de 3-4 medicamente, sau dublă asociere cisplatin-irinotecan.

CPMC sunt sensibile la radioterapie, care presupune iradiere toracică cu răspuns în 75% din cazuri (5% răspunsuri complete) și iradiere craniană profilactică.

 

Complicații tardive

Radioterapia produce efecte adverse precoce-esofagită, afectare pulmonară, arsuri tegumentare superficiale, și tardive-fibroză pulmonară, afectare cardiacă. Chimioterapia determină alopecie, greață, vărsături, mielosupresie.

Pacienții care continuă fumatul dezvoltă mai frecvent cancere aerodigestive, leucemii secundare, și suferă reactivări sau chiar apariția unui nou CPMC.