Cancerul pancreasului exocrin

Cancerul pancreatic este o tumoră malignă a acestui organ abdominal cu funcțiii endocrine și exocrine. Potrivit organizației mondiale a sănătății, cancerul pancreasului are în România o incidență anuală, reprezentând numărul de cazuri noi, de 11,4 per 100.000 de indivizi și o mortalitate de 10,2 la 100.000 de persoane. Aceste statistici realizate pentru anul 2012 mai arată că în acel an circa 3.082 de persoane au primit acest diagnostic în România.

Cancerul pancreasului este dificil de detectat (deoarece rămâne mult timp fără simptome) și de tratat, ceea ce explică mortalitatea ridicată – care îl plasează printe primele cele mai letale cancere din lume, după neoplaziile pulmonare, de stomac, ficat, colorectale și mamare.

Pancreasul este un organ situat în abdomenul profund, în spatele stomacului și sub ficat. Este in raport cu duodenul (prima porțiune a intestinului, ce continuă stomacul), colonul transvers și splina. Are o formă alungită și o poziție transversală, măsurând circa 15 cm pe axul cel mai lung. Este împărțit anatomic în 3 porțiuni: capul (situat lângă duoden), corpul și coada (subțiată, situată în apropierea splinei). Stuctural, pancreasul este o glandă lobulată, cu zone responsabile pentru producția de:

• Insulină și glucagon - pancreasul endocrin. Acești hormoni se deversează în sânge și reglează metabolismul glucozei.
• Suc pancreatic - pancreasul exocrin. Acesta se varsă în duoden și conține enzime care facilitează digestia.

Cancerele care au originea în celulele din regiunea cu rol endocrin sunt tumori foarte rare, aparte, numite și tumori neuroendocrine, fiind de tip insulinom, somatostatinom sau vipom și sunt tratate pe larg în articole separate. Tipul cel mai frecvent de cancer pancreatic este cel cu originea în celulele zonelor exocrine, cu precădere cele care tapetează ducturile intra-pancreatice.

Principalul factor de risc modificabil asociat cu cancerul pancreasului exocrin este fumatul, incriminat în circa o treime din cazuri. Neoplasmul pancreatic poate rămâne silențios o perioadă îndelungată. Atunci când produce simptome, cele mai comune sunt icter (îngălbenirea pielii), durere abdominală și pierdere marcată în greutate.

Diagnosticul de certitudine în cancerul pancreasului exocrin se realizează în principal cu ajutorul metodelor imagistice - CT, RMN. Atunci când rezultatul acestora este incert, pot fi necesare investigațiile mai sensibile, precum ecografia endoscopică.

 

Tratamentul curativ este reprezentat de intervenția chirurgicală, care este uneori facilitată sau completată de chimio și/ sau radioterapie. Prezentarea la medic este, însă, frecvent tardivă, astfel încât tratamentul este paliativ (de ameliorare a simptomelor). [1, 2, 3, 4]

Cauze și factori de risc pentru cancerul pancreasului exocrin

Nu se poate numi o cauză aparte pentru care un individ dezvoltă cancer pancreatic și nu un altul. Tumorile maligne apar atunci când o celulă acumulează mutații în structura ADN, astfel încât crește și se reproduce necontrolat. În timp, multiplicarea celulară duce la apariția mai multor grupuri de celule cu proprietăți din ce în ce mai diferite față de țesutul de la care au pornit și cu o anumită autonomie funcțională față de acesta. Formațiunea astfel dezvoltată nu răspunde la aceeași stimuli ca țesutul de bază, își formează un sistem propriu de vascularizație și invadează țesuturile normale din jur; după un timp, celulele maligne pot disemina și la organele de la distanță, prin intrarea în torentul sangvin sau limfatic.

Deși nu se cunoaște o cauză propriu-zisă, există factori de risc legați de apariția cancerului pancreasului exocrin. Aceștia cresc, statistic vorbind, șansa de a dezvolta o tumoră malignă pancreatică.

Fumatul și cancerul pancreatic exocrin

Fumătorii au un risc cel puțin dublu față de restul populației pentru a dezvolta cancer de pancreas exocrin. Cei care fumează până în 25 de țigări pe zi au un risc dublu față de nefumători, iar pentru fumătorii care consumă peste 25 de țigări, riscul de triplează. Circa o treime din cazurile de tumori maligne la acest nivel sunt datorate consumului de tutun. Nu doar fumatul de țigarete este periculos – inhalarea fumului la pipă sau trabuc, dar și mestecarea tutunului cresc riscul de cancer pancreatic. În plus, fumătorii sunt, în medie, diagnosticați cu o decadă mai devreme decât nefumătorii cu neoplazii pancreatice. Deși studiile nu au ajuns la un consens în privința numărului de ani în care riscul se reduce, se apreciază că renunțarea la fumat va aduce, în 5-10 ani, acest risc la un nivel egal cu al nefumătorilor.

Dieta și greutatea corporală

Există numeroase studii care au analizat legătura dintre cancerul pancreatic și dieta alimentară. Deși au fost formulate numeroase suspiciuni, rezultatele cercetării au fost mixte. Alimentele care poartă un risc mai mare par a fi: carnea procesată, carnea roșie, grăsimile saturate. Unele studii sugerează că o dietă bogată în fructe și legume ar reduce șansa de a dezvolta acest tip de cancer, dar legătura a fost insuficient demonstrată.

Există o legătură între greutatea corporală excesivă și cancerul pancreasului exocrin. A fost studiată îndeosebi obezitatea de tip central (a trunchiului) și cea la vârste mici. Un studiu realizat în Marea Britanie arată că 10% din neoplaziile de la acest nivel sunt strâns legate de obezitate. Această legătură este mai bine documentată în ceea ce privește acest cancer la femei.

Pancreatita cronică și consumul de alcool

Persoanele cu pancreatită cronică au un risc mai crescut decât populația generală de a dezvolta cancer pancreatic. Această legătură este și mai puternică în cazul fumătorilor. Totuși, un număr mic de cazuri noi de cancer pancreatic apar la persoanele cu pancreatită cronică. Una dintre cauzele acestei afecțiuni este consumul excesiv de alcool, pe o perioadă îndelungată de timp. Deși există studii care indică alcoolul ca și factor de risc, datele sunt insuficiente pentru o certitudine. Totodată, cazurile de neoplasm dezvoltat la un pacient cu pancreatită cronică datorată alcoolului nu sunt multe.

 

Există, însă, o formă de pancreatită cu transmitere genetică. Pancreatita ereditară se asociază într-un procent mai crescut cu neoplazia de pancreas. Până la vârsta de 70 de ani, acești pacienți au un risc de 40% de a face această tumoră.

Diabet zaharat

Numeroase studii au evaluat legătura dintre diabetul zaharat și cancerul pancreasului exocrin, cu concluzii incă insuficient de coerent formulate. Se pare că persoanele cu diabet zaharat de cel puțin 5 ani au un risc dublu de a face acest cancer. Totodată, un diabet zaharat brusc instalat la o persoană de peste 50 de ani se corelează cu un posibil diagnostic de neoplazie pancreatică, în următorii 1,5-3 ani.

Ulcer peptic

Există date care leagă cancerul pancreasului exocrin de infecția cu Helicobacter pylori și ulcerul peptic. Mai mult, persoanele care au avut o operație pentru ulcer al stomacului au un risc mai mare de a dezvolta acest neoplasm.

Sindroame genetice

Circa 5-10% din cazurile de cancer pancreatic sunt legate de anomalii genetice cu agregare familială:

• Pancreatita ereditară (gena PRSS1)
• Sindromul cancerului ereditar de sân și ovare (gena BRCA2)
• Melanomul familial (gena p16/CDKN2A)
• Sindromul Peutz-Jaghers (gena STK1)
• Sindromul cancerului colorectal congenital, non-polipos (genele MLH1 și MLH2)

Cancer în antecedente

Anumite tipuri de cancer în antecedentele personale cresc riscul pentru a dezvola o tumoră malignă a pancreasului exocrin. Printre acestea, se numără și cancerele:

• Faringian
• Uterin sau de col uterin
• Pulmonar
• De colon
• De sân sau ovar

Factori epidemiologici

Cancerul pancreasului exocrin apare aproape exclusiv după vârsta de 45 de ani. Circa 60-70% din cazuri apar după 65 de ani. Bărbații sunt mai predispuși la acest tip de tumoră, cu un raport de 3:1 față de femei. Neoplasmul de pancreas este mai frecvent în populația neagră decât la rasa albă. [5, 6, 7]

Semne și simptome

Cel mai frecvent, cancerul pancreasului exocrin se dezvoltă o perioadă îndelungată fără niciun fel de manifestări patologice. Atunci când apar, simptomele sunt nespecifice și includ:

• Durere în regiunea superioară a abdomenului, care poate iradia posterior. În primele stadii, durerea este intermitentă și de intensitate mică, dar tinde să se înrăutățească pe măsură ce tumora crește în dimensiuni. În unele cazuri, durerea este mai puternică în timpul mesei sau când pacientul stă întins.
• Icterul este un simptom nespecific, care poate apărea în numeroase alte afecțiuni. În cancerul pancreasului exocrin icterul se datorează poziționării capului pancreatic în apropierea ductului biliar. Atunci când o formațiune se dezvoltă în această zonă, comprimă canalul de excreție a bilei. Aceasta se acumulează în vezicula biliară și ficat și difuzează în sânge. Pigmentul din bilă determină colorarea sclerelolor (albul ochilor) și a tegumentelor în galben. În plus, se depune în piele și determină mâncărimi;se elimină prin urină, care se colorează galben-închis spre maroniu. Deoarece nu mai ajunge în intestin, scaunele sunt decolorate. În această patologie neoplazică, icterul este, de obicei, foarte intens.
• Pierderea în greutate are loc, într-un anumit grad, în majoritatea malignităților umane, dar este mai marcată în această neoplazie. În cancerul pancreasului exocrin pierderea în greutate are loc prin mecanismul comun tumorilor – spolierea organismului de nutrienți, dar și mai specific, în urma maldigestiei. Aceasta se datorează producerii și/ sau eliminării insuficiente de enzime digestive, astfel încât alimentele nu sunt digerate corect și folosite de către organism pentru energie. Deoarece grăsimile nu sunt bine digerate, pacientul poate uneori observa un scaun prost format, care plutește.
• Simptomele diabetului zaharat apar rar în cazul cancerului exocrin și se datorează distrucției celulelor producătoare de insulină de către tumoră. În aceste cazuri, pot apărea simptome precum amețeala, oboseala, urinarea frecventă și setea puternică.
• Astenia, pierderea apetitului, somnolența și subfebrilitatea sunt simptome comune cancerelor. [1, 5, 6]

Diagnostic

Clinic

Pierderea semnificativă în greutate și durerea epigastrică, cu iradiere în regiunea toracică posterioară sau lombară sunt simptomele cele mai frecvente în primele faze ale unui cancer pancreatic. Din păcate, acestea sunt vagi și nespecifice și dacă îi impun pacientului prezentarea la medic, diagnosticul de neoplasm tot poate fi ratat. Prezentarea cu icter obstructiv nedureros este caracteristică pentru cancerul de cap pancreatic. Pacienții se pot prezenta datorită pruritului, închiderii la culoare a urinei și decolorării scaunului, care pot precede faza de icter clinic. Tromboflebita migratorie, numită și semnul lui Trousseau, este un semn de însoțire frecvent la acești pacienți.

La examenul clinic se pot uneori decela:

• Leziunile de grataj datorate icterului intens
• Vezicula biliară palpabilă, dură (semnul Courvoisier-Terrier)
• Formațiune abdominală palpabilă, ascită, hepatomegalie (metastatică) - în stadiile avansate
• Metastază în fundul se sac Douglas, metastaze subcutanate, supraclaviculare (adenopatia Virchow-Troisier) sau cervicale [5]

Paraclinic

Teste imagistice

Ecografia
Frecvent, ultrasonografia abdominală este prima investigație care se realizează la un pacient cu acuze digestive nespecifice. Aceasta este ieftină, larg disponibilă, cu rezultate reproductibile și complet ne-invazivă. Este o metodă imagistică utilă și pentru a vizualiza structura ficatului și a veziculei biliare, pentru a evalua posibilele cauze ale icterului. Totuși, această investigație nu este foarte sensibilă pentru tumorile pancreasului; absența unei formațiuni la un examen ecografic nu exclude posibilitatea cancerului.

Tomografia computerizată
Această tehnică imagistică folosește imagini seriate cu raze X pentru a obține secțiuni fine dintr-o regiune a corpului și a le examina structura. Această examinare este mai utilă pentru precizarea diagnosticului, întrucât cu ajutorul său se poate evalua mai precis arhitectura pancreasului, a nodulilor limfatici din vecinătate și a organelor din jur. Din acest motiv, CT-ul este frecvent utilizat și pentru stadializarea tumorii.

Rezonanța magnetică nucleară
Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară (iRMN) folosește undele de radiofrecvență și un câmp magnetic puternic pentru a determina stuctura anumitor țesuturi. Această investigație poate fi recomandată atunci când examenul CT a fost neconcludent în formularea diagnosticului sau pentru evaluarea unor eventuale metastaze cerebrale sau în măduva spinării.

Ecografia endoscopică
Acest test este mai invaziv decât o ultrasonografie simplă, dar valoarea sa diagnostică este mult mai mare. El combină endoscopia digestivă cu ecografia. Astfel, un tub subțire și flexibil, cu o cameră video și o sondă de ecografie în vârf este trecut prin tractul digestiv superior, până în dreptul duodenului. În acest fel, se culeg imagini ale pancreasului de la o distanță foarte mică, cu o acuratețe crescută.

Colangiopancreatografia endoscopică retrogradă
CPRE este o tehnică mai complexă și invazivă, care necesită obligatoriu sedare. În această investigație se folosește un endoscop special, cu vedere laterală. În timpul endoscopiei, este injectată o substanță radio-opacă în punctul de vârsare comun al bilei și pancreasului. Se realizează apoi radiografii ale zonei care indică îngustarea ductelor și posibila cauză. Prin canalul de lucru al endoscopului se pot recolta câteva celule din acest duct, pentru a fi examinate la microscop.

Teste de laborator

Există substanțe produse de către anumite tipuri de tumori, a căror prezență în sânge poate ajuta la confirmarea diagnosticului. Markerii tumorali CA 19-9 și antigenul carcioembrionar pot indica o tumoră pancreatică, dar pot fi prezenți și în cazul altor patologii neoplazice. În plus, aceștia tind să apară destul de târziu în evoluția bolii. Pot, însă, fi de ajutor în urmărirea pacientului tratat, fiind indicatori buni ai absenței metastazelor.  

Investigarea inițială a icterului include și examinarea cantității de bilirubină din sânge și urină, pentru a evalua cauza acestui simptom. Icterul obstructiv se asociază cu nivele sangvine crescute de: bilirubină conjugată și neconjugată, gama-glutamil transferaza (GGT) și fosfatază alcalină. Creșterea amilazei și a lipazei sangvine asociată cu simptomele pancreatitei acute, la un pacient în vârstă, trebuie să ridice și suspiciunea unui cancer de pancreas exocrin.

Funcția hepatică, cea renală și semnele biologice ale malnutriției (hipoalbuminemie, hipocolesterolemie) sunt evaluate pentru a cunoaște starea generală a pacientului înainte de a lua decizia terapeutică adecvată.

Biopsia

Biopsia este prelevarea unor mostre din țesutul suspect, pentru a confirma la microscop că patologia responsabilă pentru simptome este într-adevăr cancer. De obicei, această procedură nu este indicată atunci când examinările imagistice indică un cancer malign rezecabil. Însă atunci când diagnosticul este incert, biopsia poate fi indicată. Mai mult, atunci când medicul oncolog recomandă chimioterapie sau radioterapie, se realizează biopsia pentru a confirma diagnoticul.

Cel mai frecvent se practică biopsia cu ac fin, care folosește un ac lung și subțire, trecut prin abdomen, sub ghidaj prin ecografie, pentru a preleva mostre de țesut pancreatic suspect. Alteori, se poate recomanda biopsierea în cadrul chirurgiei exploratorii. În prezent, această intervenție este mai comun laparoscopia. Această tehnică chirurgicală folosește o incizie mică și instrumentar video și chirurgical special, astfel încât recuperarea este mai rapidă decât în cazul chirurgiei clasice. [5, 6, 7]

Histologia cancerului pancreatic

Criteriile microscopice pe baza cărora se poate afirma malignitatea, în cel mai frecvent tip de cancer pancreatic exocrin (adenocarcinom) sunt:

• Număr crescut de structuri glandulare
• Lumeni incomplet formați ai structurilor glandulare
• Prezența de țesut necrotic în lumeni
• Distribuție ductală anarhică
• Nuclei de mărimi diferite în celulele ductale
• Invazie perineurală

La examinarea microscopică, tumorile pancreasului exocrin sunt clasificate de către Organizația mondială a sănătății în:

• Adenocarcinom ductal - alcătuiesc 80% din tumorile de la acest nivel
• Carcinom mucinos non-chistic
• Chistadenocarcinom mucinos
• Carcinom adenoscuamos
• Carcinom cu celule în formă de inel cu pecete
• Carcinom anaplastic (nediferențiat)
• Carcinom mixt ductal și endocrin
• Cancer cu celule gigante de tip osteoclaste
• Carcinom invaziv papilar-mucinos
• Pancreatoblastom
• Carcinom cu celule acinare
• Carcinom solid pseudo-papilar
• Tipuri extrem de rare: coriocarcinom, carcinom cu celule clare, carcinom oncocitic [8]

Stadializarea TNM

Stadializarea TNM este o metodă de a evalua o malignitate cu ajutorul unei serii de criterii standardizate și adaptate pentru fiecare tip de tumoră umană. Acestea sunt extensia tumorii primare (T), afectarea nodulilor limfatici din vecinătate (N) și prezența metastazelor la distanță (M). Combinația unică de extensie T, N și M formulează stadiul tumorii, notat de la I la IV. Acesta este util în determinarea tratamentului și prognosticului unui pacient cu neoplasm pancreatic.

T

• T X - tumora primară nu poate fi evaluată
• T 0 - nu există dovada unei tumori primare
• T is - carcinom in situ
• T 1 - tumora nu depășește pancreasul și este mai mică sau egală de 2 cm pe axul cel mai lung
• T 2 - tumora nu depășește pancreasul și este mai mare de 2 cm pe axul cel mai lung
• T 3 - tumora s-a extins mai departe de pancreas (cum ar fi în venele mezenterice, duct biliar, duoden), dar nu afectează trunchiul celiac sau arterele mezenterice
• T 4 - tumora afectează trunchiul celiac sau arterele mezenterice superioare

N

• N X - ganglionii limfatici din regiune nu pot fi evaluați
• N 0 - nu există dovada diseminării tumorale în ganglionii din vecinătate
• N 1 - există diseminare tumorală în ganglionii din vecinătate

 

M

• M X - metastazele la distanță nu pot fi evaluate
• M 0 - nu există metastaze la distanță
• M 1 - sunt prezente metastazele la distanță

Astfel, stadiile TNM pentru cancerul pancreasului exocrin sunt:

• 0: Tis, N0, M0
• I A: T1, N0, M0
• I B: T2, N0, M0
• II A: T3, N0, M0
• II B: T1-3, N1, M0
• III: T4, orice N, M0
• IV: orice T, orice M, M1 [5]

Tratament pentru cancerul pancreasului exocrin

În orice tip de cancer, tratamentul este individualizat și la alcătuirea acestuia sunt consultați cel puțin doi medici specialiști - în oncologie și chirurgie. Frecvent se combină două metode terapeutice, pentru a spori eficiența tratamentului. Aceasta depinde de extensia tumorii, tipul histologic și starea clinică generală a pacientului. Din nefericire, doar 20% dintre pacienți sunt diagnosticați atunci când tumora este în stadiul I.

Intervenția chirurgicală

Este considerată principala metodă curativă în cancerul pancreasului exocrin. Totuși, dată fiind frecvența prezentării tardive, când cancerul este avansat, chirurgia are deseori strict rol paleativ. Chirurgia poate fi contraindicată, atunci când tumora este afectează vasele mari de sânge, iar riscul de hemoragie este prea mare pentru a risca o intervenție.

Atunci când cancerul este limitat la capul pancreasului, procedura chirurgicală aplicată cel mai frecvent este tehnica Whipple (pancreatoduodenectomie). În această operație, se elimină capul pancreasului, împreună cu o porțiune a duodenului, vezicula biliară și o parte din ductul biliar comun. Ductele biliar și pancreatic restante se suturează la intestinul subțire, astfel încât bila și sucul pancreatic să fie în continuare deversate în sistemul digestiv. Această procedură este dificilă și are o mortalitate crescută.

Pancreatectomia distală implică rezecarea porțiunii subțiate a pancreasului (coada), împreună cu splina. Este rar folosită în cazul carcinomului pancreasului exocrin, datorită prezentării tardive, când cancerul a invadat cel puțin și corpul pancreatic. Pancreatectomia totală este și ea o operație rar folosită în prezent, deoarece rezecarea completă a pancreasului în cazul cancerului de cap sau corp nu pare a aduce suficiente beneficii. În plus, pe termen lung, este necesară substituția insulinei și a enzimelor digestive.

Chirurgia paliativă este utilizată atunci când cancerul este prea avansat pentru a fi eliminat total, dar o intervenție ar reduce simptomele pacientului. Cel mai frecvent, aceasta este utiliizată pentru a ameliora icterul, atunci când tumora situată în capul pancreasului blochează ductul biliar și eliminarea bilei. Ductul biliar poate fi re-direcționat chirurgical, prin implantarea sa în altă porțiune a intestinului subțire, astfel încât nu va mai fi obstruat. Mai frecvent decât o intervenție chirurgicală de amploare, se realizează „stentarea” ductului biliar. În această abordare, un tub metalic este plasat în canalul biliar pentru a-l menține deschis; intervenția se realizează endoscopic, fără a necesita tehnici sângerânde. După câteva luni, poate fi necesară re-intervenția pentru a „debloca” un stent obstruat.

Radioterapie

Această metodă de tratament utilizează radiațiile X de intensitate mare, precis direcționate către tumoră, pentru a distruge celulele canceroase. Această tehnică nu are rol curativ, administrată singură. Radioterapia poate fi recomandată înainte sau după intervenția chirurgicală, pentru a minimaliza diseminarea și a diminua dimensiunea tumorii, respectiv pentru a elimina celulele tumorale rămase după rezecție. Singură sau împreună cu chimioterapia, poate fi indicată și atunci când cancerul nu este rezecabil, pentru a îmbunătăți supraviețuirea și calitatea vieții. Efectele secundare ale radioterapiei sunt multiple și includ: leziuni cutanate, greață, diaree, oboseală, pierdere în greutate, predispoziție la infecții.

Chimioterapie

Chimioterapia utilizează agenți medicamentoși, cu efect puternic citotoxic, pentru a distruge celulele tumorale. Poate fi recomandată după intervenția chirurgicală (ca și terapie adjuvantă), uneori împreuna cu radioterapia, cu scopul de a elimina eventualele celule canceroase rămase. Este utilizată și în context paliativ. Chimioterapicul cel mai eficient în cancerul de pancreas exocrin este gemcitabina, combinată uneori cu erlotinib sau paclitaxel. Alte droguri care pot fi utilizate includ 5-fluorouracil, irinotecan sau acidul folinic. Toxicitatea chimioterapiei este foarte ridicată pentru organism, efectele adverse fiind frecvente și semnificative: greață, vărsături, pierderea părului, diaree, scădere în greutate, creșterea riscului de infecție sau sângerare. Atunci când este combinată cu radioterapia, aceste manifestări secundare sunt mai severe. [4, 5, 6]