Cancerul pancreasului endocrin-Vipomul (Sindromul WDHA)

Vipomul este o tumora pancreatica rara care produce in exces o substanta numita peptid intestinal vasoactiv (VIP) ce determina diaree apoasa severa.

Vipomul este cauza principala a sindromului WDHA: watery diarrhea, hypokaliemia and achlorhydria (diaree apoasa, hipokaliemie si aclorhidrie). Deoarece este asemanatoare cu simptomatologia holerei s-a sugerat o a treia terminologie a afectiunii, cea de holera pancreatica.

Un procent redus de pacienti prezinta si hipercalciemie, hiperglicemie, hipoclorhidrie si bufeuri. Sindromul de neoplazie multiendocrina tip I (MEN I) este asociat la unii pacienti.
50-75% din aceste tumori sunt maligne. 6% dintre vipoame apar ca apartinind sindromului de neoplazie multipla endocrina. Ele sunt practic intrapancreatice, dar pot fi si ectopice, in ficat sau jejun.

La copii sindromul vipomului este cauzat de un ganglioneurom sau un ganglioneuroblastom.

Simptomul major este diareea apoasa prelungita. Cantitatea de scaune eliminate pe zi este intre 1.000 si 3.000 de ml. La 50% dintre bolnavi diareea este simptomul constant, variind ca severitate pe parcursul bolii.

Deoarece in starea diareeica bolnavul elimina cantitatea fiziologica de sare din corp, apare in tabloul clinic hipokaliemia si acidoza. Aceste modificari pot conduce la letargie, slabiciune musculara, grata, varsaturi si crampe abdominale.

Medicul isi bazeaza diagnosticul pe simptomatologia bolnavului si descoperirea unor nivele ridicate de VIP in singe. De asemenea este necesar un examen imagistic pentru a localiza vipomul.

Tratamentul consta initial in reinlocuirea lichidelor si electrolitilor pierduti. Administrare de bicarbonat pentru a reduce acidoza. Interventia chirurgicala care indeparteaza tumora vindeca in 50% din cazuri, daca aceasta nu a diseminat. Chirurgia poate fi o solutie in ameliorarea temporara a simptomelor la persoanele la care a avut loc deja diseminarea tumorala. Chimioterapia nu vindeca boala.

Morbiditatea sindromului WDHA netratat este asociata cu deshidratarea si diselectrolitemia care determina in final insuficienta renala. Decesul survine in urma insuficientei cronice renale si a stopului cardiac prin depletie de volum, hipokaliemie si acidoza severa.

Patogenie si cauze

Patogenia sindromului WDHA este cel mai bine explicata cu ajutorul cunosterii proprietatilor peptidului vasoactiv intestinal (VIP) - o substanta larg raspindita in tesutul cerebral si tractul gastrointestinal. Este secretata de celulele insulare pancreatice non-beta ca raspuns la ingestia de alimente ce contin grasimi, proteine si alcool. Intra in circulatia portala si este metabolizata de catre ficat. VIP relaxeaza musculatura neteda determinind scaderea presiunii sfincterului esofagian inferior, relaxarea antrului gastric si a corpului gastric si inhibitia contractiei musculaturii veziculei biliare si musculaturii circulare a intestinului.

Administrarea exogena a VIP are multe actiuni farmacologice incluzind actiune inotropica asupra inimii, vasodilatatie, cresterea secretiei apoase si electrolitice intestinale, inhibitia gastrinei si acidului gastric si stimularea secretiei pancreatice, lipoliza si glicoliza.
Ocazional pacientii cu sindromul WDHA au nivele ridicate ale peptidului histidina metionina (PHM). Acesta actioneaza pe receptori diferiti dar are actiuni asemanatoare VIP.

Vipoamele sunt localizate in 90% din cazuri in pancreas dar pot fi descoperite in nodulii limfatici, plamini, colon, glandele adrenale si ficat, mai ales la copii. Aceste tumori sunt solitare de obicei, in mai putin de 5% din cazuri fiind multicentrice. VIPomul este mai mare de 3 cm in diametru iar diagnosticul este pus pe descoperirea lui in pancreas.
Aproximativ 60-80% dintre VIPoame sunt maligne si prezinta metastaze la momentul diagnosticului. Metastazele se gasesc cel mai adesea pulmonar, in ganglionii limfatici si renali.
Aproximativ 10% dintre tumorile neuroendocrine ale tractului gastrointestinal sunt VIPoame.

Cauze

- modificari ale genei MEN1
- pierderea caracterului heterozigot a locusului genei MEN1 in 93% din tumori
- alterari ale genei supresoare tumorale p16/MTS1
- frecventa implicare a genei BRAF si k-ras-2.

Semne si simptome

Instalarea simptomelor VIPoamelor este insidioasa. Semnul principal este diareea in ciuda postului alimentar. Acesta persista de ani de zile inainte de diagnosticarea corecta a afectiunii. Diareea poate fi episodica initial dar devine pe parcurs continua pe masura ce tumora creste in volum. Volumul scaunelor este mare, peste 3L pe zi in 70% din cazuri. Scaunul este nemirositor si de culoarea ceaiului, fara singe si mucus. Desi multi pacienti o descriu ca fiind nedureroasa, frecvent se asociaza cu crampe abdominale.
Pierderea in greutate a fost raportata de 70% dintre bolnavi.
Pierderile de apa, sodiu si clor conduc la depletie volumica, deshidratare si emanciere la pacientii care nu sunt capabili sa restabilieasca echilibrul hidroelectrolitic.
Eliminarea prin scaun a unor cantitati mari de potasiou si bicarbonat determina instalarea hipokaliemiei si acidozei. Hipokaliemia se manifesta prin crampe musculare si slabiciune.

Disconfortul abdominal si balonarea au fost raportate de numerosi pacienti.
Eritemul facial si bufeurile au fost observate la 20% dintre pacienti, atribuite efectelor vasodilatatoare ale VIP.

Examenul fizic medical arata:
- tahicardie, turgor diminuat al pielii, scadere ponderala imoportanta
- abdomen destins moderat
- hepatomegalie in metastazarea hepatica
- eritem facial.

Complicatiile care survin evolutiei VIPomului sunt:
- deshidratarea, insuficienta renala acuta, hipokaliemia
- acidoza metabolica, iritatii anale datorita diareei severe
- scaderea calitatii vietii prin conditia diareica permanenta.

Diagnostic

Studii de laborator:
- nivelul VIP crescut in singe, normal este 20-30 pmol/L sau mai putin prin radioimunoassay
- in VIPom nivelul peptidului creste la 160-250 pmol/L sau mai mult
- nivelul VIP trebuie sa scada in mod normal pe nemincate
- hipokaliemia si acidoza
- hipercalcemia poate apare in absenta sindromului MEN I si a hiperparatiroidismului
- functia renala evaluata prin nivelul de uree sanguina si cratinina serica
- hiperglicemia poate fi cauzata de efectul glicogenolitic al VIP
- alti electroliti precum Mg necesita evaluare si inlocuire
- VIPoamele pot sa secrete si alti hormoni: polipeptidul pancreatic, calcitonina, neurotensina
- cuantificarea pierderilor prin scaune poate verifica pierderile de potasiu
- chromogranina serica A este o sunstanta care evaluata poate da informatii despre progresia tumorii si recurenta.

Studii imagistice
Studiile imagistice conventionale (ecografia transabdominala, CT, RMN, angiografia selectiva) pot detecta mai putin de 60% dintre VIPoame si scapa diagnosticului metastazele in mai mult de 30%.

Scintigrafia receptorului somatostatinic prin PET-tomografie cu emisie de pozitroni este cea mai sensibila modalitate de a identifica tumorile primare sau metastatice. Poate fi utilizata pentru a localiza peste 90% din metastazele hepatice. Tehnica are si avantajul de a supraveghea modificarile din intreg corpul si este mai sensibila in identificarea metastazelor osoase decit scanarea. Rezultatele pot fi fals pozitive in 12% din cazuti deoarece receptorii somatostatinei se pot gasi in mod fiziologic si in tesutul tiroidian sau limfocitar.

Scintigrafia cu iod 123 a fost folosita atunci cind scintigrafia receptorului somatostatinei nu a dat rezultatele scontate.

PET-tomografia cu emisie de pozitroni este mai sensibila decit computer tomografia in localizarea tumorala, iar folosind 18F-fluorodeoxiglucoza este predictiva in evaluarea prezentei malignitatii in tumorile slab diferentiate.

Ecografia endoscopica poate fi folositoare in cazurile de ineficienta a scintigrafiei si pacientul este candidat la interventie chirurgicala.

Examenul histopatologic evidentiaza VIPoamele ca tumori neuroendocrine, sub forma de plaje celulare uniforme, cu nuclei rotunzi si o rata a mitozei scazuta. Testele imunohistochimice sunt pozitive pentru VIP si chromogranina A.

Diagnosticul diferential cuprinde urmatoarele afectiuni: sprue celiac, boli intestinale inflamatorii, mastocitoza sistemica, ademnomul vilos, sindromul Zollinger-Ellinson, gastroenterite, tumori carcinoide intestinale.

Tratament

Tratamentul este directionat initial spre tratarea simptomelor si secundar aupra tumorei.

Resuscitarea cuprinde rehidratarea si corectarea electrolitica. Aceasta poate fi salvatoare de viata deoarece cele mai multe decese sunt cauzate de insuficienta renala acuta asociata cu hipokaliemia.
Medicatia utilizata in tratarea VIPoamelor este impartita in doua categorii: antisecretorii si agenti chimioterapeutici. Antidiareeicele conventionale sunt adjuvante la analogii somatostatinei.
Agentii antisecretori sunt folositi la tratarea diareei severe dupa ce pacientul a fost resuscitat. Deoarece VIPoamele au receptori ai somatostatinei, somatostatina si derivatii ei sintetici sunt folositi pentru inhibarea secretiei hormonale in tumorile functionale: octreotidul, lanreotide.

Agentii chimioterapici sunt utilizati pentru a trata metastazele atunci cind rezectia chirurgicala nu este eficienta. Combinatia de streptozotocina si doxorubicina este superioara celei streptozotocina si 5-fluorouracil in tratamentul cancerului avansat. Chlorozotocina unica este asemanatoare ca eficacitate streptozotocinei si 5-FL, dar are mai putine efecte adverse.
Interferonul este o glicoproteina cu variate efecte biologice. Este o citokina importanta cu actiuni imunomodulatoare, antivirale si antiproliferative. Interferonii alfa si beta sunt produsi fiziologic de majoritatea celulelor ca raspuns la infectiile virale, in timp ce interferonul gamma este produs numai de limfocitele T.
Antidiareicele sunt folosite frecvent in asociatie cu analogii somatostatinici, cel mai folosit este loperamide.

Tratamentul chirurgical este reprezentat de rezectie tumorala. Explorarea laparoscopica pancreatica prin manevra Kocher, mobilizarea splinei pentru examinarea cozii pancreasului si explorarea colonica pentru tumorile ectopice.
Pancreatectomia distala este folosita pentru tumorile izolate ale cozii pancreasului sau corpului acestuia, cu sau fara splenectomie. Tumorile mai proximale ca localizare pot fi tratate prin enucleere decit prin procedura Wipple (pancreatoduodenoectomie).
Terapia cu octreotid postchirurgicala este necesara pe interval nelimitat datorita tumorilor reziduale.
Metastazele hepatice nerezecabile pot fi tratate prin embolizare a arterei hepatice sau chemoembolizare prin transcateterizare cu doxorubicina sau cisplatin.

Prognostic

Aproximativ 50% din cazurile supuse operatiei s-au vindecat. Rata de supravietuire este de 68% la 5 ani, iar la pacientii fara metastaze la 95%.