Cancerul ovarian cu mutație BRCA

Cancerul ovarian este o boală heterogenă ce cuprinde mai multe subtipuri celulare. Cel mai comun subtip este cancerul ovarian seros de grad înalt. La momentul actual, cancerul ovarian este tratat de primă intenție chirurgical și prin chimioterapie.

Ultimele noutăți au demonstrat rolul important al mutațiilor genei BRCA.

Deși o mică parte dintre paciente au mutații germinale ale genei BRCA, mult mai multe au aberații în cadrul genei sau ale altor proteine recombinate omoloage.

Testarea genetică pentru mutațiile BRCA a condus la îmbunătățirea demersului terapeutic. (1)

Epidemiologie:

În populația generală între 300-800 de persoane sunt purtătoare ale genei BRCA1 sau BRCA2. 8-13% dintre femeile diagnosticate cu cancer ovarian de tip epitelial au o mutație germinală a acestor gene. În total, 70% din cancerele ovariene sunt subseroase, dintre care 16-21% au mutații BRCA. Aceste mutații pot fi găsite și în tumorile primare de trompe uterine sau la nivel peritoneal. (3)

În ciuda tratamentelor noi, pacientele nou diagnosticate au o rată de supraviețuire la 5 ani de 46%. Factorii care nu permit îmbunătățirea supraviețuirii sunt: stadiul avansat al bolii în momenul diagnosticului și lipsa mijloacelor terapeutice.

Cancerul ovarian epitelial este divizat în mai multe subtipuri în funcție de tipul celular, grad și localizarea anatomică. Cea mai freceventă formă este cancerul ovarian seros de grad înalt, care însumează 70% din toate cancerele ovariene epiteliale. Până nu demult, tratamentul cancerului ovarian era reprezentat de chirurgie urmată de chimioterapie. Regimul standard în cancerul ovarian este cel bazat pe platină și taxani. Chimioterapia intraperitoneală a ajutat la întârzierea progresiei și la creșterea supraviețuirii. (1)

Genetica:

Din punct de vedere genetic s-a descoperit rolul mai multor gene în evoluția cancerului ovarian. Printre acesta, prima care s-a făcut remarcată a fost mutația genei p53, prezentă la aproximativ 96% dintre pacientele cu cancer ovarian seros de grad înalt.

Ulterior, s-a descoperit rolul genelor BRCA1/BRCA2. Procesul de reparare al ADN-ului afectat este un proces esențial al genomului pentru a preveni moartea celulară. Una dintre cele mai importante modificări ale ADN-ului poate apărea prin distrugerea lanțului dublu catenar, iar dacă nu este reparat este letal pentru o celulă. Distrugerea lanțului dublu catenar este cauzat de cele mai multe ori de cauze externe precum radiațiile ionizante. Aceste modificări sunt mai greu de reparat deoarece pentru că există un defect de citire normală pentru a repara nucleotidele, iar din acest motiv sunt predispuse la greșeli.

Două mecanisme permit repararea lanțului ADN afectat să fie reparat de către celule:

• recombinarea omoloagă: permite repararea unei porțiuni de citire nealterate
• combinarea non-omoloagă la sfârșit: produce deschiderea capetelor de la final a ADN-ului să se atașeze de proteinele de legare pentru a stabiliza și reconecta părțile de ADN, dar fără a ține cont de fereastra de citire. Aceasta produce apariția greșelilor în cadrul lanțului de ADN.

Genele BRCA au un rol unic în recombinarea omoloagă. BRCA1 face parte dintr-un complex mai mare de molecule care ajută la supraviețuirea ADN după alterarea lanțului dublu catenar. Tolul BRCA2 nu este bine definit dar se crede că ar avea rol direct în reparare prin asistarea complexului RAD51 în atașarea de locul reparării. Ambele gene servesc drept piese importante într-o fereastră largă de reparare a moleculelor.

Pacientele cu mutație germinală BRCA1/BRCA2 au un risc crescut pentru anumite tipuri de cancer față de populația fără aceste mutații. Majoritatea cancerelor care se dezvoltă la pacientele cu mutație BRCA sunt cancerele mamare și cele ovariene.

Mutațiile germinale BRCA1/BRCA2 s-au dovedit a crește riscul de cancer după 40 ani pentru mutația BRCA1 și după 50 ani pentru BRCA2. 15% dintre pacientele cu cancer ovarian seros au mutație germinală a BRCA. În 40% dintre cazuri, pacientele sunt primul caz din familia lor cu acest tip de cancer.

Evreii askenazi au o șansă de 1-2% de a avea mutație BRCA comparat cu populația largă, care are o rată de 1/400. (1)

S-a dovedit o supraviețuire mai lungă și un răspuns terapeutic mai bun la pacientele cu mutație BRCA2 decât pentru cele cu mutație BRCA1. Prezentarea clinică a acestor paciente este: debut la vârstă tânără, stadiu avansat la diagnostic, grad înalt histologic al tumorii, remisie durabilă la tratamentul pe bază de platină și prognostic mai bun. S-a dovedit că pacientele cu mutație BRCA1 sau BRCA2 au șansă de a metastaza mai mare decât cele cu mutație BRCA wild-type, fiind o caracteristică a acestui tip de paciente cu acest profil genetic. (3)

Testarea genetică:

Riscul pentru a dezvolta cancer mamar sau ovarian la persoanele cu mutație BRCA este cunoscut. Acestea trebuie avertizate și asupra riscului de a dezvola cancer pancreatic, melanom, cancer de prostată sau mamar, la bărbați. (1)

Gena mutantă BRCA2 oferă un risc mai mare pentru cancerele mai sus menționate, iar femeile cu mutație BRCA1 au o probabilitate mai mare de a avea un cancer mamar cu receptori de estrogen negativ și prognostic negativ față de cele fără mutație.

Riscul de a dezvolta cancer ovarian pentru pacientele cu mutație BRCA1 pe parcursul vieții este de 39-46%, respectiv pentru cele cu mutație BRCA2 de 10-27%.

Doar 2-3% dintre femeile cu mutație BRCA2 vor dezvolta cancer ovarian până la 50 ani față de 10-21-% pentru cele cu mutație BRCA1. (3)

Astfel, toate femeile diagnosticate cu cancer ovarian epitelial, de tube uterine sau cancere peritoaneal ar trebui supuse unei consilieri genetice și testate pentru mutațiile genei BRCA1/BRCA2 germinale. Consilierea genetică include înțelegerea riscului personal și al rudelor pacientei.

Rolul genei BRCA în cancerul ovarian:

Sindroamele maligne ereditare precum cele asociate cu mutațiile BRCA oferă o oportunitate de screening a membrilor familiei mai devreme, iar în unele cazuri se pot adopta măsuri de profilaxie pentru a reduce riscul de a dezvolta cancer. Astfel, toate pacientele cu cancer ovarian epitelial ar trebui să fie testate genetic pentru mutații BRCA.

Pacientele care au fost diagnosticate la o vârstă sub 40 ani și pacientele cu cancer mamar triplu negativ dezvoltat înainte de 60 ani ar trebui de asemenea testate.

Rolul chirurgiei profilactice la pacientele cu mutație BRCA pentru reducerea riscului de cancer ovarian:

S-a dovedit că o chirurgie profilactică în vederea reducerii riscului cancer de ovar la pacientele cu mutație BRCA duce la o scăderea a riscului de până la 75%. Rata de reducere a riscului de cancer ovarian printr-o salpingectomie este de 35-50%. Această afirmație are la bază fundamentul că majoritatea cancerelor ovariene epiteliale pornesc de la nivelul trompelor.

Anticontraceptivele orale și purtătorii genelor BRCA mutante:

Rolul anticontraceptivelor a fost studiat în vederea reducerii riscului de cancer ovarian înainte de chirurgia profilactică. S-a demonstrat o reducere a riscului de până la 50% la pacientele care au luat anticontraceptive orale. O dată cu depășirea primilor 6 ani de tratament cu anticontraceptive, reducerea riscului ajunge la 60%. Trebuie luat în considerare riscul de cancer mamar la femeile sub anticontraceptive orale și trebuie avut în vedere impactul asupra manipulării hormonale. (1)

Demersul terapeutic la pacientele cu mutație BRCA:

Inhibitorii PARP (poli-ADP ribozo-polimeraza)

• Olaparib: activ la pacientele cu mutații BRCA, în special la cele sensibile la tratamentul pe bazî de platină. Dacă boala este rezistentă la platină, atunci răspunsul la Olaparib va fi mai slab. Tratamentul a fost aprobat în SUA la pacientele cu boală recurentă avansată care au primit cel puțin 3 linii de chimioterapie și au mutație germinală a genei BRCA.
• Rucaparib: este indicat la pacientele cu tumori ovariene recurente, sensibile la platină. Efecte adverse severe observate au fost: obstrucție a intestinului subțire, progresia cancerului și anemie. Indicația ghidului american pentru Rucaparib este pentru cancer recurent, sensibil sau nu la platină, cu cel puțin 2 linii de chimioterapie și mutație BRCA. Este preferat pentru pacientele rezistente la platină.
• Niraparib: se indică ca tratament de menținere pentru pacientele sensibile la platină, care au cel puțin 2 linii de chimioterapie primite pe bază de paltină, cu răspuns complet sau parțial la cea mai recentă linie de tratament pentru recurență. Medicamentul are efect atât la pacientele cu mutație germinală BRCA cât și fără, dar cu o creștere mai mare a intervalului fără progresia bolii la cele cu mutație. Efecte adverse severe întâlnite au fost: trombocitopenie, anemie și neutropenie. (2)

Concluzii:

În ultimii ani s-au făcut progrese notabile în elucidarea rolului genelor BRCA1 și BRCA2 și impactul lor asupra riscului de cancer ovarian și prognosticul acestor paciente. Testarea genetică pentru aceste gene este disponibilă și în Europa, iar inhibitorul PARP Olaparib a fost aprobat și în România.

Consilierea genetică și testarea membrilor familiei pentru mutațiile prezente la pacienta cu mutație BRCA oferă șansa profilaxiei la restul rudelor prin chirurgia profilactică, scăzând riscul apariției cancerului ovarian sau mamar, în funcție de operația pentru care se optează.

Suportul psihologic este extrem de important pentru aceste paciente, explicarea riscurilor de recidivă și metastazare fiind necesare în vederea înțelegerii pe deplin a situației în care se află.