Cancer ovarian

Cancerul ovarian este o afectiune depistata tardiv (avand o simptomatologie nespecifica), cu o evolutie naturala rapida si reaparitia frecventa a unei recidive dupa un tratament considerat radical.

Din aceste motive, cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la femei, iar in tara noastra cancerul ovarian este a doua cauza dupa cancerul de col uterin, fiind cea mai grava forma dintre procesele maligne ale aparatului reproductiv.  De aceea, se incearca gasirea unor noi metode pentru depistarea cat mai precoce a acestei neoplazii.

Prognosticul pentru cancerul ovarian este in legatura stransa cu stadiul, de multe ori avansat, in momentul diagnosticului. Screening-ul pentru cancerul ovarian in populatia generala nu s-a dovedit eficient, insa pare mult mai convingator pentru femeile ce au un risc crescut.

In general, cancerul ovarian este mai frecvent in tarile industrializate, in care femeile nasc mai putini copii.

Factori de risc

Factorii de risc confirmati

varsta – incidenta creste exponential cu varsta. In perioada 50-55 ani se observa un platou al frecventelor. Pacientele varstnice sunt mai frecvent diagnosticate in stadii avansate. Varsta medie pentru toate stadiile este de 63 ani; inainte de 45 ani, leziunea maligna ovariana este relativ rara
riscul genetic - cazurile familiale sau ereditare detin mai putin de 5% dintre toate cancerele ovariene. Riscul genetic se poate manifesta in 3 circumstante:

• cancer ovarian familial
• sindromul de cancer familial glanda mamara/ovar
• sindromul de cancer de colon nepolipos ereditar (sindromul Lynch II – grupeaza multiple adenocarcinoame precum si alte procese maligne gastrointestinale si genito-urinare)

Factori de risc discutabili

• terapia hormonala de substitutie (THS) – relatia intre cancerul ovarian si acest tip de tratament este controversata; datele curente nu evidentiaza o crestere a riscului in relatie cu durata THS
  
• lactatia – influenta acestui factor nu este clarificata desi se sugereaza un oarecare grad de protectie comparativ cu femeile care nu alapteaza.
  
• infertilitatea si tratamentul infertilitatii – in general se considera ca scaderea fertilitatii se asociaza cresterii riscului cancerului ovarian si ca infertilitatea este un factor de risc independent; unele femei tratate cu inductori de ovulatie pot fi predispuse riscului cancerului ovarian prin disfunctia ovariana preexistenta tratamentului cu aceste substante mai mult decat prin terapia insasi.
  
• starea sociala si economica – riscul este mai mare in randul categoriilor sociale privilegiate

Factorii protectori

• fertilitatea/paritatea – asocierea intre numarul mare de nasteri si scaderea riscului cancerului ovarian este stabilita cu claritate.
  
• contraceptia orala – contraceptia orala mimeaza sarcina prin suprimarea ovulatiei si prin reducerea secretiei gonadotrofinelor hipofizare; utilizarea contraceptivelor orale reduce riscul cancerului ovarian
  
• ovariectomia, histerectomia, sterilizarea

Screening si detectare precoce

• examenul pelvin - ca instrument de screening, are o valoare limitata. Avantajele examenului bimanual constau in economicitate, usurinta realizarii, lipsa obligativitatii echipamentelor speciale. Sindromul ovarelor palpabile in postmenopauza argumenteaza recomandarea ca fiecare femeie cu ovare palpabile dupa instalarea menopauzei sa fie evaluata chirurgical. Acest sindrom este strict clinic si se bazeaza pe faptul ca ovarul normal, palpabil in premenopauza este tumoral in postmenopauza.
  
• teste biochimice - antigenul asociat cancerului ovarian, CA 125, este cel mai intens studiat; CA 125 are valori mai mari de 35U/ml in peste 85% din femeile cu cancer ovarian; cazurile cu valori mai mari sau egale cu 30-35U/ml pot fi dirijate pentru explorarea ecografica.
  
• ultrasonografia - sonografia transvaginala (STV), realizata in conditii bune este cea mai buna metoda de screening



Semne si simptome

Fiind localizate profund, chiar si cresteri moderate ale volumului ovarelor nu determina simptome caracteristice de cancer ovarian.

 

Manifestarile precoce de cancer ovarian sunt insidoase si pot fi explicate prin actiunea bolii in afara pelvisului. Cele mai frecvente semne din aceasta categorie sunt:


• disconfort abdominal
• balonari
• senzatie de plenitudine
• eructatii
• diminuarea apetitului

Aceste manifestari nespecifice sunt totusi in masura sa sugereze cancerul ovarian atunci cand nu au alta explicatie. Stabilirea cauzei acestor manifestari este obligatorie, iar la femeile trecute de 40 ani nu trebuie exclusa relatia cu neoplazia ovariana. Dirijarea acestor cazuri catre explorarile pelvine se impune mai ales atunci cand sunt prezenti factorii de risc precum varsta peste 40 ani, istoric de patologie ovariana organica sau functionala, persistenta simptomelor digestive „fara explicatie”.

• sangerarile – pot fi prezente din motive diverse: tumori active endocrin, stroma ovariana functionala, tumora uterina concomitenta, stroma ovariana functionala sau metastaza uterina.
  
• ascita cu celule maligne (lichid in cavitatea peritoneala in care pot fi identificate  celule neoplazice)– este o manifestare tardiva; ascita fara tumora pelvina trebuie sa puna problema afectiunilor hepatice, cardiace sau a altor procese maligne primare (stomac, pancreas, colon)



Diagnostic

Diagnosticul de cancer ovarian se pune pe baza examenului clinic si al explorarilor paraclinice.


In diagnosticul cancerului de ovar un aport deosebit il are imagistica si anume:

 

Ecografia conventionala transabdominala - permite un diagnostic precoce.

 

Ecografia endovaginala - permite un diagnostic mai precoce si mai precis.

 

Ecografia tridimensionala (eco-3D), metoda cea mai performanta, masoara in special volumul tumorii, localizeaza topografic tumora in raport cu celelalte structuri din vecinatate.

 

Dopplerul color si Power doppler - permit si ele un diagnostic cat mai precoce si mai precis in asociere cu ecografia traditionala.

 

Punctia eco-ghidata - practicata sub ghidajul ecosondei traditionale transabdominale sau al celei endovaginale.

In privinta tumorilor de ovar ecografia a devenit astazi explorarea complementara obligatorie datorita inocuitatii, accesibilitatii tot mai largi, ameliorarii tehnice recente (eco-3D, Doppler color, Power doppler).
Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate sunt: formatiuni mai mari de 50 mm, ecostructura solida sau mixta cu predominanta solida, perete neregulat si gros, septuri groase; ascita; metastaze; varsta > 40 ani (4/5 din cancerele de ovar sunt gasite la femei peste 40 ani); in perimenopauza - cresterea de volum a unui ovar la supraveghere ecografica sistematica.

 

Punctia Douglasului pozitiva in cancerul de ovar avansat.

 

Scannerul si RMN-ul (rezonanta magnetica nucleara) ofera date cat mai exacte asupra extensivitatii cancerului de ovar. Scannerul vizualizeaza mai bine calcificarile, densitatile groase si vascularizatia prin injectarea unei substante iodate de contrast bine tolerata (IOPAMIRON). RMN-ul nu vizualizeaza calcificarile, dar permite o perfecta delimitare anatomica, eventual intarita prin produse de contrast RMN.

 

Limfangiografia - poate fi folosita pentru evaluarea bolnavelor cu cancer ovarian, evidentiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici, aortici).

 

Radiografia abdominala pe gol, irigografia, urografia, radiografia pulmonara pot da informatii asupra relatiilor de vecinatate ale tumorii ovariene, gradul ei de extensie loco-regionala sau evidentierea metastazelor.

 

Pelviscopia - metoda endoscopica ce are valoare in tumorile de ovar (mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a cancerului de ovar, fiind contraindicata in stadiile avansate. Are valoare deosebita in cazul tumorilor benigne, in tumorile border-line, la femeile tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

 

Histeroscopia - poate aduce informatii asupra cavitatii uterine, mai ales in contextul sangerarilor anormale din perioada adulta sau in postmenopauza. Biopsia per-histeroscopica si examenul histopatologic al fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.

 

Chiuretajul uterin - are aceleasi indicatii ca si histeroscopia, dar este o manevra oarba. In absenta histeroscopiei este util in scop diagnostic si hemostatic.

 

Tomografia computerizata. Poate evidentia noduli tumorali hepatici si pulmonari, mase tumorale abdominale si pelvine, invazia ganglionilor retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale, insa metoda are limitele ei, neputand detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.

 

Laparoscopia

Nu constituie un procedeu incurajator in diagnosticul cancerului ovarian. Desi ea poate diferentia ocazional biomioame uterine sau endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare.
Biopsia laparoscopica sau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in cancerul ovarian.
Peritoneoscopia este utilizata la pacientele second-look in cancerul ovarian la pacientele la care s-a obtinut remisiune clinica cu ajutorul chimioterapiei.
Se poate afirma astfel ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este concludenta, in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o laparatomie exploratorie.

 

Markeri tumorali


Markeri antigenici
Acestia sunt antigene aflate fie pe suprafata membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele organismului. Markerii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt:


• CA 125 este un antigen de suprafata derivat din tumorile epiteliale canceroase seroase si este absent in cele mucinoase. El este intalnit la valori crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non-mucinoase, putand fi folosit in explorarea cancerului ovarian. Pentru cresterea contributiei acestuia la acuratetea diagnosticului si monitorizarea terapeutica se recomanda asocierea sa cu ultrasonografia transabdominala si transvaginala.
• Valoarea markerului CA 125 este crescuta in stadii avansate de evolutie a bolii (stadii II, III, IV). El este mai putin util pentru diagnostic, dar este de mare ajutor in urmarirea evolutiei bolii. Valorile mari ale antigenului CA 125 se asociaza cu invazia peritoneala (ascita neoplazica), cu adenocarcinomul papilar seros si cu recidivele locale.
• Raspunsul bun la chimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui CA 125, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. Lipsa unui raspuns eficient la chimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce impune schimbarea tratamentului.
• Pentru cresterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales in depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm: dupa 35 ani la 3 ani; dupa 40 ani la 2 ani sau dupa alti autori la 2 ani, dupa varsta de 25 de ani.
• CA 15-3 este marker tumoral pentru cancerul de san, dar poate fi crescut si in cel de ovar.
• CA 19-9 este un marker tumoral princeps in cancerul de pancreas, dar poate avea valori crescute si in cancerul de ovar.
• CEA (antigenul carcinoembrionar) poate avea valori crescute in cancerul de ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon si cancerul gastric).
• AFP (alfa feto-proteina) poate prezenta valori crescute in teratocarcinoamele ovariene.
• TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptida cu proprietati antigenice specifice produs in placenta umana, in tumorile maligne umane si in fluidele pacientilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru monitorizarea evolutiei pacientilor cu cancer mamar sau ovarian in cursul terapiei.

 

Markeri enzimatici


• Fosfataza alcalina (izoenzima Regan) - Izoenzimele fosfazatei alcaline apar in ser derivand din ficat, os, plaman, tract intestinal si placenta. Izoenzima placentara a fosfatazei alcaline apare in ser la valori crescute in cazul mai multor tipuri de cancer, printre care si cel ovarian.
• LDH (lactat dehidrogenaza) totala este moderat crescuta la cele mai multe paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). In cazul neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt mai crescute in aceste produse decat in ser.
  

Markeri hormonali

• HCG este in mod normal secretat de placenta; creste in cursul sarcinii si in tumori ovariene.
• β-HCG (hormonul gonadotropic corionic uman fractiunea β) - este folosit ca marker tumoral in tumorile cu celule germinative (embrionare) de ovar sau tumori testiculare.
• hormonii androgeni (testosteronul) crescuti mai ales in tumorile secretante de ovar.
• estrogenii - nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).

 

Examenul histopatologic al piesei obtinuta in urma interventiei chirurgicale este de „capatai”. El pune diagnosticul de malignitate, stabilind tipul histologic al tumorii ovariene, sensibilizand astfel clinicianul in ceea ce priveste tipul terapiei pentru care va opta, complicatiile ce pot aparea si un anume rezultat al terapiei sale.




Tratament

Tratamentul pentru cancerul ovarian este complex, incluzand asocierea mai multor acte terapeutice prin care se urmareste imbunatatirea duratei de supravietuire. Interventia terapeutica se realizeaza in functie de stadiul clinic.

Tratamentul cancerului ovarian poate fi: tratament chirurgical; tratament chimioterapic; radioterapia; hormonoterapia; imunoterapia.

Interventia chirurgicala

Detine prioritatea asupra celorlalte mijloace terapeutice.


O interventie chirurgicala initiala completa si corecta este cruciala pentru tratamentul de cancer ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, in mare parte, determinat de actul chirurgical initial. Exereza chirurgicala se practica in cazul tumorilor ovariene de granita (border-line) si pentru cancerul ovarian aflat in stadiile I si II. A devenit insa clar ca exereza chirurgicala, oricat de larga ar fi, nu creeaza sentimentul de siguranta oncologica absoluta nici macar pentru stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate in marea cavitate peritoneala pot oricand genera noi tumori. Se considera in prezent ca numai pacientele in stadiile I a si I b cu tumori bine/mediu diferentiate din punct de vedere histologic nu necesita tratament adjuvant postoperator.

 

Peste 2/3 din cazurile de cancer ovarian se afla in momentul diagnosticului in stadiile II si III, in care tumora este diseminata in pelvis, respectiv in marea cavitate peritoneala, realizand o masa tumorala apreciabila. Actul chirurgical in aceste cazuri are ca scop indepartarea celei mai mari parti a leziunilor, decisiva pentru evolutia ulterioara fiind, nu cantitatea de masa tumorala extirpata, ci masa reziduala.

 

In pofida unor interventii primare extinse, multe paciente cu cancer ovarian decedeaza. Plecand de la aceasta observatie, s-a propus aplicarea reinterventiei de control (second look - examinare amanuntita a abdomenului si pelvisului, urmarindu-se aceeasi procedura ca in cazul interventiei chirurgicale primare). Daca exista mase tumorale evidente trebuie biopsiati ganglionii limfatici pelvini si paraaortici. Masa tumorala reziduala trebuie rezecata daca este posibil.

 

Exista situatii in care interventia chirurgicala se restrange de la inceput la un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia dintre interventiile de control.

Chimioterapia

Este principala metoda terapeutica adjuvanta actului chirurgical sau utilizata ca tratament initial in cancerul de ovar avansat.
Chmioterapia poate fi aplicata ca: monoterapie sau polichimioterapie.

Monoterapia

Agentii folositi sunt cu precadere agentii alkilanti (Melphalan, Clorambucil, Ciclophosphamida, Thiotepa), dar si Carboplatin, Cisplatin, Doxorubicin, Nexametilmelamina, Taxol.

Polichimioterapia

Combinatiile chimioterapice au un raspuns complet intre 20-90% (imbunatatirea semnificativa a supravietuirii). Combinatia poate sa cuprinda: doua citostatice (CTX, Cisplatin), 3 citostatice (Cisplatin, Doxorubicin, Ciclophosphamida) sau 4 citostatice (Hexametilmelamina, Ciclophosphamida, Metrothexate, 5-Fluorouracil).

In concluzie, chimioterapia isi are locul bine stabilit in tratamentul cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar in stadiul I de boala si devine preponderenta in stadiile avansate.

Radioterapia

Este utilizata ca tratament adjuvant in cancerul de ovar, dupa citoreductie chirurgicala maximala, pentru tratarea unor tumori inoperabile, care nu raspund la chimioterapie, ca terapie „de salvare” la pacientele cu boala persistenta dupa tratament primar, chimioterapie si interventii second-look. Ea poate fi folosita si ca tratament paleativ la pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase).

 

Radioizotopii utilizati sunt: Au 196 si P 32. Doza si schemele de fractionare a dozei iradiante reprezinta un compromis intre dozele tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale si pericolul agresivitatii semnificative asupra tesuturilor normale.


In concluzie, radioterapia este o metoda cu reale posibilitati in tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau in terapia acestuia este dupa tratamentul chirurgical si citostatic.

Hormonoterapia

Introducerea tratamentului hormonal in terapia pentru cancerul ovarian nu s-a bazat pe prezenta de receptori pentru estrogen si progesteron. Cele mai folosite preparate au fost: Megace, Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Intra in discutie la femei tinere cu stadiul IA si tumori border-line.

Imunoterapia

Aceasta metoda foloseste administrarea de interferon gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium parvum, Melphalan, Levamisol, BCG, Polidin. Imunoterapia nespecifica asociata chimioterapiei s-a dovedit activa in cancerul de ovar, dar utilizarea singulara a acesteia este ambigua.




Prognostic

Rata de supravietuire la 5 ani:

• este de 70-100% in stadiul I,
• 50-70% in stadiul II,
• 15-35% in stadiul III si
• 10-20% in stadiul IV.

 

Prognosticul este mai rau in cazul tumorilor slab diferentiate sau cand interventia chirurgicala nu poate indeparta tot tesutul implicat.

 

Prognosticul este mai bun atunci cand tesutul tumoral poate fi redus la mai putin de 1 cm diametru. In stadiile III si IV, rata recurentei de cancer ovarian este de aproximativ 70%.