Cancer de piele non-melanom

Cancerul de piele nemelanomatos este cea mai frecventă afecțiune malignă la nivel mondial. Numărul de cazuri anuale cu această patologie este mai mare decât numărul de cazuri de cancer pulmonar, de sân, de colon și prostată la un loc. Organizația Mondială a Sănătății estimează că anual sunt diagnosticate 2-3 milioane de cazuri noi de cancer de piele, iar unul din 3 diagnostice de afecțiune malignă reprezintă un cancer de piele. Fiind o patologie atât de frecventă, dar și foarte tratabilă, este frecvent omisă din rapoartele statistice privind malignitățile umane.

Există mai multe tipuri de cancer de piele, dintre care melanomul malign reprezintă sub 5%. Totuși, din cauza evoluției particulare a acestui tip de cancer și a agresivității crescute, este diferențiat de celelalte tumori maligne cutanate. Mai există numeroase alte tipuri de malignități care pot apărea la nivel cutanat, cu o frecvență foarte rară și caracteristici aparte – cum sunt, de exemplu, limfoamele cutanate. Însă, cele mai frecvente cancere de piele sunt carcinoamele cutanate, cu variantele:

• Carcinom bazocelular – alcătuiesc circa 75% din neoplasmele cutanate
• Carcinom scuamocelular – răspunzătoare pentru aproximativ 20% din cancerele de piele

Cancerul de piele nemelanomatos afectează stratul superficial al pielii (se dezvoltă din epidermă) și are evoluție lentă. Apariția acestuia este legată de expunerea la razele UV ale soarelui sau ale aparatelor de bronzat artificial (solare).

Cancerul de piele se manifestă ca o leziune cutanată care nu se vindecă – o tumefacție roșiatică sau de culoarea pielii, o porțiune depigmentată și rugoasă, prezentând scuame și cruste. Apare mai frecvent pe regiunile expuse la soare (față, gât, mâini). Diagnosticul de certitudine se realizează prin evaluarea microscopică a unei porțiuni din leziunea cutanată.

Cancerul de piele non-melanom este vindecabil, cu o rată de vindecare de peste 90% în cazul carcinomului bazocelular și 70-90% în cazul subtipului scuamocelular. Practic, tratamentul este curativ în toate cazurile în care tumora nu s-a extins în alte zone. Totuși, este imperioasă prezentarea la medic în cazul apariției unei leziuni suspecte, pentru a evita sechelele inestetice care pot urma tratamentului tardiv. [1, 2]

Cauze și factori de risc

Nu se cunoaște o cauză propriu-zisă pentru cancer de piele non-melanom. Un neoplasm apare atunci când în unele celule se acumulează mutații ale codului genetic (ADN), care afectează oncogenele și genele de supresie tumorală. Aceste modificări cauzează creșterea necontrolată, anarhică și autonomia celulelor canceroase față de țesutul de origine. Deși nu se cunosc toate genele alterate în carcinoamele cutanate, gena PTCH este incriminată în carcinomul bazocelular și gena TP53 este frecvent modificată în cazul carcinomului scuamocelular.

Pielea este alcătuită din 3 straturi care, de la suprafață spre profunzime, sunt:

• epidermul
• dermul
• hipodermul.

Epidermul, locul de origine al carcinoamelor cutanate, este alcătuit din mai multe straturi:

• Stratul cornos
• Stratul lucid
• Stratul granulos
• Stratul spinos
• Stratul bazal

Cancerul scuamocelular se dezvoltă din celulele stratului cel mai superficial, iar cel bazocelular își are originea în stratul bazal.

Principalul factor de risc pentru cancerul de piele este expunerea prelungită și/ sau repetată la radiații ultraviolete și arsurile subsecvente. Acest lucru poate apărea în contextul expunerii la radiațiile soarelui sau la radiații UV artificiale, la solar. Riscul este considerabil mai mare la persoanele cu pielea deschisă la culoare, deoarece pielea lor produce mai puțină melanină, pigment care are un rol protectiv. Expunerea excesivă la radiațiile UV poate avea loc chiar cu ani sau decade în urmă; există studii care au legat apariția carcinoamelor cutanate de expunerea solară marcată în copilărie. Bronzatul progresiv, fără ca pielea să se ardă, poartă un risc mai scăzut, dar, datorită expunerii prelungite la soare, tot crește șansa de a dezvolta cancer de piele nemelanomatos.

Keratoza actinică (sau solară) este un tip de afecțiune cutanată pre-malignă, datorată expunerii prelungite la radiații UV. Aceasta se prezintă ca leziuni mai mici de 1 cm, rozii sau de culoarea pielii, cu un aspect rugos și celule descuamate la suprafață. Acestea apar mai des pe zonele expuse la soare – mâini, față, urechi, la persoanele de vârsta a doua. Deși uneori evoluția acestor leziuni este spre vindecare spontană, ele se pot transforma în formațiuni maligne de tip carcinom.

Atunci când pielea este expusă la radiațiile ultraviolete, prezența anumitor leziuni ne-canceroase crește riscul de a dezvolta o tumoră. Acestea includ cicatrici vechi, ulcerații sau afecțiuni inflamatorii.

Infecția cu virusul papilloma uman (HPV) a fost legată și ea de apariția cancerului de piele non-melanom. Legătura este mai bine dovedită în cazul serotipurilor care afectează regiunea genito-anală, legate de apariția carcinomului scuamocelular in situ (boala Bowden). Aceasta este prima manifestare a carcinomului scuamos, în care celulele maligne nu au invadat niciun alt strat al pielii.

Radioterapia externă, utilizată pentru tratamentul altor forme de cancer, crește riscul de a dezvolta o tumoră malignă a pielii.

Fumatul este un factor de risc pentru apariția carcinomului scuamos, la nivelul buzelor. Nu a fost dovedită vreo corelație între acest obicei și carcinomul bazocelular.

Pacienții care au avut deja o tumoră cutanată de tip non-melanom au un risc de 10 ori mai mare pentru a dezvolta din nou această patologie. Mai mult, se pare că aceștia sunt mai predispuși și în privința altor tipuri de cancer, deși nu se cunoaște exact motivul pentru această legătură cauzală.

Alți factori care cresc riscul de a face un cancer de piele sunt:

• Pielea deschisă la culoare, care se arde cu ușurință; părul blond sau roșcat și ochii deschiși la culoare
• Prezența pe piele a alunițelor sau pistruilor în număr mare
• Expunerea profesională la substanțe toxice precum: arsenic, cărbune, smoală, parafină, uleiuri minerale
• Situații de imunitate scăzută: infecția cu HIV, corticoterapie în urma unui transplant, boli inflamatorii cronice (artrită reumatoidă, boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică)
• Alte boli de piele: psoriasis sau dermatită atopică (când sunt tratate cu lumină ultravioletă), xeroderma pigmentosum (afecțiune genetică în care pielea are o capacitate de apărare foarte redusă; este necesară evitarea completă a expunerii la soare) [1, 3, 4]

Semne și simptome

Aspectul unui cancer de piele poate fi dificil de diferențiat de alte leziuni la acest nivel și destul de ușor de neglijat de către pacient, mai ales dacă leziunea nu afectează fața. De aceea, este indicat ca un pacient care remarcă orice modificare suspectă la nivelul pielii să se prezinte la medic. Pot fi semne ale malignității:

• O leziune (pierdere de substanță) cu marginile neregulate, care nu se vindecă în interval de 4 săptămâni
• O zonă tumefiată, de culoare roșiatică
• O zonă tumefiată, de culoare alb-ceroasă, cu aspect „perlat” și uneori, cu vase de sânge fine la suprafață
• O zonă depigmentată, rugoasă sau o pată de culoare maronie
• O leziune rugoasă, care prezintă descuamare și sângerare și care nu se vindecă [3, 6]

Diagnostic

Clinic

Anamneza sugestivă este reprezentată de un pacient cu o leziune într-o zonă expusă la soare, care sângerează ocazional și nu se vindecă de cel puțin o lună. De obicei, se poate releva expunerea la soare în antecedente, fie în scop recreațional, fie profesional (salvamar, lucrător în construcții). Leziunea se poate dezvolta în mai multe luni sau chiar ani până să ajungă la o dimensiune de 1-2 cm, când pacientul o remarcă.

Caracteristicele macroscopice ale carcinomului bazocelular sunt:

• Papulă cu aspect ceros, perlat
• Eroziune sau ulcerație, de obicei centrală
• Marginile leziunii sunt reliefate, cu aspect translucid
• Sângerare la traumatizare; leziunile de dimensiuni mai mari prezintă cruste
• Telangiectazii prezente pe suprafața leziunii
• Creștere lentă (durează peste 1 an pentru ca leziunea să atingă 0,5 cm)
• Nepruriginoase
• Apar cel mai frecvent la nivelul feței, capului, gâtului, mâinilor și umerilor

Caracteristicele carcinomului scuamocelular sunt:

• Papulă, placă sau nodul, de culoarea pielii sau rozie, cu consistență fermă
• Margini neregulate, cu aspect „cărnos”, care sângerează cu ușurință
• Baza eritematoasă se poate eleva; uneori, la suprafața leziunii se poate dezvolta și un corn cutanat [5, 7]

Paraclinic

Biopsia cutanată

Principalul instrument de diagnostic al cancerului de piele este biopsia cutanată – prin diverse tehnici, se prelevă o mostră din țesutul suspect, pentru a fi analizată la microscop și a confirma natura sa malignă. Există mai multe tipuri de biopsie care se poate realiza pentru a diagnostica o malignitate a pielii:

• Biopsia prin grataj sau răzuire („shave biopsy”): cu ajutorul unei lame, se recoltează stratul celular superior al leziunii suspecte.
• Puncția-biopsie („punch biopsy”): folosind o lamă de formă circulară, cu diametrul de câțiva milimetri, se recoltează un fragment de țesut. Se reglează diametrul și profunzimea până la care va pătrunde lama, iar aceasta va înțepa pielea și va preleva țesutul necesar.
• Biopsia incizională: o porțiune din pielea afectată este rezecată, folosind o bisturiul.
• Biopsia excizională: în acest caz, diagnosticul este subsecvent tratamentului. Se elimină întreaga zonă de piele suspectă, împreună cu o limită de țesut sănătos din jurul său. Țesutul excizat este apoi trimis la anatomo-patolog pentru a confirma diagnosticul.

Rar, atunci când cancerul este avansat, poate exista suspiciunea că acesta a diseminat în nodulii limfatici din vecinătate. În acest caz, o biopsie cu ac fin din ganglioni poate fi indicată pentru a confirma suspiciunea clinică.

Histologie
Examinarea microscopică a mostrelor de țesut diferențiază leziunile benigne de cele maligne și încadrează tumora într-un subtip, în funcție de celulele de la care a pornit proliferarea anormală. Identificarea tipului de carcinom, cât și o eventuală variantă atipică a acestuia, ajută la alegerea conduitei terapeutice cu maxim de eficiență.

Carcinomul bazocelular are următoarele caracteristici microscopice:

• Celule bine diferențiate, similare celor normale din stratul bazal
• Nuclei mari, hipercromatici, cu raport crescut nucleu/ citoplasmă
• Puține figuri mitotice
• Aranjarea celulelor periferice în palisadă, uneori prezentând un aspect pseudochistic
• Stroma peritumorală poate fi bogată în mucină

Există mai multe variante de carcinom bazocelular, împărțite în două categorii mari:

• Carcinoame diferențiate: nodulare (cel mai frecvent subtip), keratozice, cu diferențiere sebacee, adenoide
• Carcinoame nediferențiate: pigmentare, superficiale, sclerozante, infiltrative

Carcinomul scuamocelular in situ (boala Bowden) este caracterizat histologic prin:

• Keratinocite puțin maturizate, cu nuclei hipercromatici și aspect pleomorf, care înlocuiesc epidermul pe întreaga sa grosime
• Numeroase mitoze tipice și atipice, celule apoptozice și diskeratozice
• Pierderea stratului granulos
• Afectarea foliculului pilos

Carcinomul scuamocelular se diferențiază de leziunea in situ prin extensia celulelor tumorale în derm, cu prezența reacției stromale. În cazul carcinoamelor slab diferențiate, protruzia se face sub formă franjurată, iar în cazul subtipurilor bine diferențiate, spiculii sunt lați, cu margini netede (motiv pentru care biopsia prin grataj este insuficientă).

Carcinomul scuamocelular are mai multe variante:

• Carcinomul verucos, asociat cu infecția cu HPV
• Carcinomul condilomatos (asociat cu negii genitali) și cel acantolitic
• Carcinomul sarcomatoid (cu celule în fus)
• Keratoacantomul
• Subtipuri rare: carcinom de tip limfoepiteliom, carcinom adenoscuamos, cu celule clare, pigmentat, papilar, desmoplastic [7, 8]

Stadializarea TNM pentru cancer de piele non-melanom

Stadializarea TNM realizează o evaluare a extensiei tumorale, pe baza unor criterii standardizate. Sunt examinate: dimensiunea tumorii și extensia în țesutul din jur (T), diseminarea în nodulii limfatici (N) și metastazarea la distanță – fie organe interne sau noduli limfatici din alte regiuni (M). Combinând „scorurile” obținute la fiecare din aceste categorii, tumora poate fi încadrată într-un anumit stadiu, notat de la 0 la IV. Această evaluare a tumorii este de ajutor la formularea tratamentului optim și prognosticului.

În cazul carcinoamelor cutanate (cu excepția celor localizate la pleoapă), stadializarea TNM este:

• T
TX: tumora de origine nu poate fi evaluată
T0: nu exista dovada unei tumori de origine
Tis: carcinom in situ
T1: tumora are axul cel mai lung de maximum 2 cm și doar o trăsătură de risc înalt
T2: tumora are mai mult de 2 cm, pe axul cel mai lung sau are două trăsături, sau mai multe, de risc înalt
T3: tumora a invadat oasele faciale (maxilare, mandibula, oasele orbitei, etc)
T4: tumora a invadat baza craniului sau alte oase ale corpului

Trăsături care sugerează un risc înalt:

• Grosimea tumorii este de peste 2 mm
• Tumora e invadat dermul profund sau hipodermul
• Tumora se dezvoltă pe o ureche sau pe buză, în regiunea fără păr
• Celulele tumorale sunt slab diferențiate sau nediferențiate
• Este prezentă invazia perineurală

• N
NX: nu pot fi evaluați ganglionii limfatici
N0: nu există dovada afectării ganglionilor limfatici
N1: este afectat un ganglion limfatic, cu un diametru de maxim 3 cm, situat în aceeași jumătate a corpului ca și tumora
N2a: este afectat un ganglion limfatic, cu un diametru de 3-6 cm, situat în aceeași jumătate a corpului ca și tumora
N2b: sunt afectați mai mulți ganglioni limfatici, cu diametrul maximum de 6 cm, pe aceeași parte a corpului ca și tumora
N2c: sunt afectați unul sau mai mulți ganglioni limfatici, pe partea controlaterală tumorii, cu diametrul de maximum 6 cm
N3: este afectat un ganglion limfatic, cu dimensiunea mai mare de 6 cm

• M
M0: nu există dovada metastazării la distanță
M1: sunt prezente metastazele la distanță

Stadiile TNM pentru cancer de piele non-melanom sunt:

0: Tis, N0, M0
I: T1, N0, M0
II: T2, N0, M0
III: T3, N0, M0
T1-T3, N1, M0
IV: T1-T3, N2, M0
     T4, orice N, M0
     Orice T, N3, M0
     Orice T, orice N, M1

Datorită evoluției diferite, există criterii de stadializare diferite pentru carcinoamele localizate pe una din pleoape:
• T
TX, T0, Tis: similare carcinoamelor cu alte localizări
T1: tumora are maximum 5 mm, pe axul cel mai lung și nu invadează marginea pleoapei sau tarsul
T2a: tumora măsoară maximum 5-10 mm, sau invadează marginea pleoapei sau tarsul
T2b: tumora măsoară 10-20 mm sau afectează pleoapa pe întreaga sa grosime
T3a: tumora este mai mare de 20 mm sau invadează structurile vecine oculare sau orbitale sau există invazie perineurală
T3b: pentru a fi rezecată, tumora necesită enucleere, exenterație oculară sau rezecție osoasă
T4: tumora nu este rezecabilă, datorită invaziei extensive în ochi, orbită, structurile craniofaciale sau creier

• N
NX: nu pot fi evaluați nodulii limfatici vecini
cN0: evaluarea clinică sau imagistică nu demonstrează existența diseminării la nodulii limfatici
pN0: evaluarea prin biopsie a nodulilor limfatici nu demonstrează existența diseminării tumorale
N1: există metastaze în nodulii limfatici

• M: similar carcinoamelor cu alte localizări

Stadiile TNM pentru carcinoamele cutanate localizate la pleoape sunt:

• 0: Tis, N0, M0
• IA: T1, N0, M0
• IB: T2a, N0, M0
• IC: T2b, N0, M0
• II: T3a, N0, M0
• IIIA: T2b, N0, M0
• IIIB: orice T, N1, M0
• IIIC: T4, orice N, orice M
• IV: orice T, orice N, M1 [4, 6]

Tratament

În funcție de tipul de tumoră și extensia sa, specialiștii care tratează cazul (medicul oncolog, dermatolog, chirurg) pot opta pentru mai multe tipuri de tratament. În cele mai multe cazuri, carcinomul nu este avansat și excizia sa chirurgicală este simplă și curativă, realizându-se sub anestezie locală. Chimioterapia locală s-a dovedit și ea foarte eficientă în tratamentul carcinoamelor superficiale. În rare cazuri, atunci când cancerul este într-un stadiu mai avansat, pot fi necesare și radioterapia sau chimioterapia sistemică.

Intervenția chirurgicală

Există mai multe modalități de a îndepărta o leziune canceroasă; alegerea celei potrivite se realizează în funcție de extensia cancerului, posibilitățile tehnice și dorința pacientului. Acestea includ:

• Excizia simplă – utilizând un bisturiu, se excizează leziunea tumorală și o margine de țesut sănătos din jurul său; țesutul este apoi suturat. Este o operație cu risc mic, ce se realizează cu anestezie locală.
• Intervenția Mohs – această tehnică specială implică eliminarea strat după strat a țesutului tumoral, cu confirmarea microscopică după fiecare excizie. Aceste operațiuni pot dura ore, dar rezultatul este conservarea unei proporții mai mari a țesutului sănătos, cu rezultate estetice mai bune.
• Chiuretaj și electrodesicare – implică „răzuirea” leziunii cu o chiuretă, urmată de cauterizarea zonei și eliminarea restului de celule tumorale, folosind o ansă electrificată.
• Ablația cu laser – folosind laserul cu dioxid de carbon, leziunile sunt îndepărtate, cu chiuretaj sau fără. Deși se consideră că lasă cicatrici mai estetice, siguranța acestei tehnici în cancerul de piele este insuficient studiată, iar rata de recuerență variabilă.

Terapia medicamentoasă locală

Chimioterapia sub formă de gel sau unguent are o eficiență crescută în tratamentul keratozei actinice și a carcinoamelor cutanate superficiale și de dimensiuni mici. Drogul chimioterapic utilizat este 5-fluorouracil; se aplică de 1-2 ori pe zi, timp de câteva săptămâni. Este recomandat în cazul leziunilor cu diametrul mai mic de 2 cm, limitate la straturile superficiale, care nu sunt localizate în zona feței.

Studii recente arată eficiența similară a unui gel ce are drept substanță activă imiquimod. Acesta nu este un chimioterapic, ci un stimulator al sistemului imun, astfel încât celulele canceroase sunt eliminate prin mecanisme proprii organismului.

Terapia fotodinamică

Acest tip de terapie utilizează o substanță care se concentrează în celulele canceroase (acid 5-aminolevulinic) și este activată de expunerea la o sursă de lumină. Se utilizează diferite lungimi de undă pentru a fotoexcita această substanță, iar rezultatul este o energie locală foarte crescută, cu producerea de radicali liberi de oxigen, cu distrucția țesutului canceros. Este utilizată în tratamentul keratozei actinice, cu rezultate bune. În cazul carcinoamelor cutanate, terpia fotodinamică este puțin eficientă, cu o rată de recurență mare.

Crioterapia

Aplicarea de azot lichid pe suprafața leziunii tumorale îngheață celulele și le distruge. Vindecarea completă are loc în 1-2 luni, și pot rezulta depigmentări. Această terapie este mai des folosită în cazul leziunilor pre-canceroase și a tumorilor de dimensiuni foarte mici.

Radioterapia

Radioterapia concentrează fascicule de radiații cu energie mare pe zonele afectate de un neoplasm, pentru a distruge celulele tumorale. În cazul cancerelor de piele, este mai des utilizată radioterapia cu fascicul de electroni, care nu penetrează mai profund decât pielea, limitând efectele adverse asupra țesuturilor și organelor subiacente. Indicațiile radioterapiei pot fi:

• Cancerul acoperă o regiune mare
• Cancerul este localizat într-o regiune greu operabilă
• Rezultatul unei intervenții chirurgicale ar fi inestetic
• Intervenția chirurgicală este refuzată de către pacient
• Cu scop adjuvant, după intervenția chirurgicală, pentru a elimina eventualele celule tumorale restante (când cancerul este extins)
• În cancerele cutanate cu atingere a ganglionilor limfatici
• Cu rol paliativ, pentru a întârzia extensia tumorală, atunci când cancerul este prea avansat pentru a fi vindecat

Chimioterapia sistemică

Chimioterapia sistemică (cu administrare orală sau intravenoasă) este rar utilizată în cancerul de piele non-melanom. Indicația sa este reprezentată de neoplasmele cu diseminare sistemică. Se utilizează agenți medicamentoși precum cisplatin, 5-fluorouracil, doxorubicin. Efectele adverse ale chimioterapiei sistemice sunt frecvente și severe și includ greață, vărsături, diaree, pierderea părului, anorexie, scădere în greutate, predispoziția la infecții și hemoragii. [4, 7]

Recomandări

Deoarece expunerea excesivă la radiații UV este principala cauză pentru apariția cancerului de piele, prevenția acestora este posibilă într-o mare măsură. Academia americană de dermatologie a formulat o serie de recomandări în acest sens. Este deosebit de importantă aplicarea metodelor de protecție împotriva soarelui la persoane de orice vârstă, dar în special la copii, deoarece multe cancere de piele sunt legate de expunerea excesivă la soare înainte de vârsta de 18 ani. Recomandările de protecție solară includ:

• Îmbrăcămintea care acoperă cât mai mult din piele, inclusiv pălărie și ochelari de soare
• Folosirea cremelor de protecție solară cu spectru larg, ce blochează razele UVA și UVB, cu minim 15 FPS și reaplicarea lor o dată la două ore
• Folosirea unui balsam de buze cu FPS minim 15
• Folosirea cremelor de protecție solară care conțin unul sau mai multe din ingredientele eficiente: benzofenone (oxybenzone), cinnamates, solisobenzone, salicilați, avobenzone
• Folosirea cremelor de protecție solară cu oxid de zinc sau dioxid de titaniu, în cazul persoanelor cu pielea sensibilă
• Evitarea suprafețelor care reflectă radiațiile UV (apă, zăpadă, nisip) sau intensificarea metodelor de protecție
• Evitarea bronzului artificial la solar [9]