Cancer colorectal ereditar

Cancerul colorectal reprezintă cea mai frecventă neoplazie a tractului gastrointestinal și a treia ca frecvență în ceea ce privește toate neoplaziile indiferent de localizare. Majoritatea cazurilor de cancer colorectal sunt sporadice, asta înseamnă că apar în afara unor cazuri de afectare familială, iar aproximativ 30% dintre tumorile maligne localizate la nivelul colonului și rectului prezintă agregare familială. Din totalitatea tumorilor, un procent de 5-6% apar în legătură cu existența unui sindrom genetic. (1-10)

Etiologie

Este cunoscut faptul că în dezvoltarea tumorilor maligne la nivelul colonului și rectului sunt implicați factori genetici (agregare familială în absența sindroamelor genetice) și factori de mediu. Din categoria factorilor de mediu fac parte alimentația (în special dieta de tip occidental bogată în grăsimi de origine animală și săracă în fibre), lipsa consumului de fructe și legume, aport scăzut de fibre, sedentarismul, dar și consumul de alcool, obezitatea și fumatul.

În ceea ce privește tumorile ereditare, ele sunt în relație cu prezența mai multor sindroame genetice și afecțiuni, și se împart în două mari clase:

• cancerul colorectar ereditar non-polipozic: sindromul Lynch, sindromul Muir-Torre, sindromul Turcot tipul I;
• cancerul colorectal ereditar polipozic: polipoza adenomatoasă familială, sindromul Peutz-Jeghers, sindromul Cowden, sindromul Turcot tipul II, sindromul Gardner, polipoza colonică juvenilă. (1, 2, 3, 10)

Cancerul ereditar non-polipozic

Cancerul ereditar non-polipozic reprezintă un spectru de afecțiuni cu transmitere autosomal dominantă, care în absența polipozei colonice determină apariția tumorilor maligne la nivelul colonului și rectului.

Sindromul Lynch

Sindromul Lynch reprezintă o afecțiune cu transmitere ereditară autosomal dominantă în care pacienții prezintă susceptibilitate crescută pentru apariția mai multor tipuri de neoplazii: cancer colorectal non-polipozic, cancer endometrial, cancer gastric, cancer ovarian, neoplazii ale tractului urinar și la nivel hepatobiliar și tumori ale sistemului nervos central (glioblastoame). Pacineții cu sindrom Lynch prezintă o susceptibilitate crescută pentru apariția adenoamelor la nivel colorectal, dar nu și pentru apariția polipozei intestinale. Riscul de apariției a unei tumori maligne colorectale de-a lungul vieții este cuprins între 50% și 80%.

Au fost identificate mutații genetice diferite în funcție de tipul de neoplazie din sindromul Lynch, astfel pentru cancerul colorectal sunt prezente mutații ale genei MLH1, pentru cancerul endometrial sunt prezente mutații ale genei MLH2 (frecvența de apariție fiind de 40-60%), pentru cancerul gastric sunt responsabile mutațiile genei MSH6, pentru cancerul ovarian gena PMS2, iar pentru celelalte tipuri de cancere sunt responsabile mutaiile EpCAM. (2, 3, 4, 5, 8, 9, 10)

Din punct de vedere clinic, pacienții cu sindrom Lynch prezintă un risc de până la 80% de apariție a carcinomului colorectal. Inițial apar adenoamele la acest nivel, iar progresia spre carcinom se face mai rapid decât în cazul neoplasmele sporadice (în sindromul Lynch progresia de la adenom la carcinom are loc în 2-3 ani, pe când în cazurile sporadice progresia se produce între 7 și 10 ani). Deseori vârsta de apariție a cancerului colorectal este mai mică decât pentru cazurile sporadice, media fiind de 45 de ani, iar pacienții prezintă antecedente heredocolaterale de cancer colorectal. Din punct de vedere clinic, majoritatea adenoamelor sunt silențioase, pacienții fiind asimptomatici, iar odată cu apariția cancerului simptomatologia este aceeași cu cea întâlnită în cancerul colorectal sporadic.

Pe lângă afectarea gastrointestinală, pacienții cu sindrom Lynch prezintă o predispoziție crescută și pentru apariția neoplaziilor cu alte localizări. Cancerul endometrial reprezintă cea mai frecventă asociere întâlnită în acest sindrom, cu un risc de apariție cuprins între 40% și 60%. Pentru alte tipuri de neoplazii (stomac, ovarian, glioblastoame etc. ) riscul este mai scăzut, dar substanțial mai mare decât cel al populației generale, variind între 4% și 25%. (1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10)

În vederea evidențierii pacienților predispuși către sindrom Lynch, sunt aplicate următoarele criterii (Bethesda):

• cancer colorectal apărut la un pacient cu vârsta mai mică de 50 de ani;
• prezența unor tumori maligne colorectale sincrone sau metacrone sau asocierea între o tumoră colorectală și altă tumoră ce poate fi întâlnită în sindromul Lynch;
• prezența modificărilor histopatologice (instabilitate microsatelitară) identificată în cazul unui pacient cu cancer colorectal cu vârsta mai mică de 60 de ani;
• cancer colorectal identificat în cazul unui pacient ce prezintă cel puțin o rudă de gradul I diagnosticat cu o tumoră malignă caracteristică sindromului Lynch la o vârstă de sub 50 de ani (inclusiv pacienții cu adenoame colorectale diagnosticate înaintea vârstei de 40 de ani);
• cancer colorectal diagnosticat la un pacient cu cel puțin două rude de gradul I sau de gradul II ce prezintă tumori maligne întâlnite în cadrul sindromului Lynch.

Diagnosticul de tumoră malignă de colon este pus prin aceleași investigații folosite și pentru tumorile sporadice (tomografie computerizată/imagistică prin rezonanță magnetică nucleară, colonoscopie și biopsie). Pacienții cu sindrom Lynch prezintă frecvent instabilitate miscrosatelitară, dar și alte alterări genetice identificate prin tehnici speciale.

După identificarea unor persoane susceptibile pentru sindromul Lynch, cel mai important aspect îl reprezintă supravegherea periodică. Studiile au arătat că pacienții supravegheați periodic prin colonoscopie au beneficiat de un diagnostic mai precoce al cancerului și o rată mai bună de răspuns la tratament, însoțită de o mortalitate mai mică comparativ cu pacienții ce nu au fost supravegheați. Colonoscopia este recomandată să fie efectuată anual sau la doi ani începând cu vârsta de 20-25 de ani, screeningul pentru cancer endometrial se face începând cu vârsta de 30-35 de ani prin examinare pelvină și biopsie endometrială efectuată anual, iar pentru cancerul ovarian se face de la aceeași vârsta ca și pentru cancerul endometrial, dar prin ecografie transvaginală efectuată anual. (1-10)

Cancerul de colon ereditar polipozic

Polipoza adenomatoasă familială

Polipoza adenomatoasă familială reprezintă un sindrom genetic cu transmitere autosomal dominantă ce apare ca urmare a existenței unor mutații la nivelul genei APC și care, în absența tratamentului, progresează în toate cazurile către cancer colorectal înaintea vârstei de 40 de ani. Spre deosebire de sindromul Lynch, polipoza adenomatoasă familială (PAF) se caracterizează prin prezența a numeroși polipi adenomatoși (peste 100) la nivelul întregului tract gastrointestinal care apar încă din copilărie sau adolescență și care progresează rapid către cancer la adultul tânăr. PAF este responsabilă de aproximativ 1% din totalitatea cancerelor colorectale și prezintă o prevalență de 1 la 8.000 de persoane.

Există două forme ale polipozei adenomatoase familiale:

• forma clasică: în care polipii adenomatoși (peste 100) apar din copilărie sau adolescență, iar progresia către cancer se produce în jurul vârstei de 39 de ani;
• forma atenuată: în care apar un număr mai mic de polipi adenomatoși (sub 100, cu o medie de 30 de polipi) și în general mai târziu în viață. Se suspectează la pacienții aflați în a patra decadă de viață care prezintă între 10 și 100 de polipi. Și la acești pacienți, în absența tratamentului progresia către cancer colorectal este inevitabilă, dar în general apare cu 12 ani mai târziu decât în cazul formei clasice.

Polipii adenomatoși pot fi localizați și în alte segmente ale tractului gastrointestinal, de importanță fiind localizarea duodenală cu un risc de aparițe a adenocarcinomului duodenal de 4-12% în decursul vieții. De asemenea localizarea la nivel gastric a polipilor poate fi întâlnită în polipoza adenomatoasă familială, dar riscul de apariție a cancerului nu depășește 1%. Manifestările extradigestive ale PAF includ apariția de tumori maligne cu localizare hepatică, pancreatică, tiroidiană sau la nivelul sistemului nervos central. Tumorile desmoide apar frecvent la acești pacienți localizate la nivelul organelor abdominale sau la nivelul peretelui abdominal, fără potențial de metastazare, dar cu invazia structurilor adiacente.

Identificarea mutațiilor genei APC sunt importante în special pentru pacienții cu rude de gradul I cunoscuți cu PAF, dar și în cazul pacienților fără antecedente heredocolaterale, dar cu numeroși polipi adenomatoși (20-100). Testele genetice sunt indicate începând cu vârsta de 10-12 ani, iar urmărirea colonoscopică a acestor pacienți se începe la vârsta de 10-15 ani, investigația fiind efectuată anual. În ceea ce privește tratamentul, sunt indicate aceleași aceleași proceduri folosite în cancerul colorectal sporadic. (1, 2, 3, 4, 7, 9, 10)

Sindromul Peutz-Jeghers

Sindromul Peutz-Jeghers reprezintă o afecțiune cu transmitere autosomal dominantă ce se caracterizează prin prezența polipilor hamartomatoși la nivelul tractului gastrointestinal, cu un risc de apariție a cancerului colorectal într-un anumit moment al vieții de 30%, alături de pigmentare periorală și de un risc crescut pentru apariția altor neoplazii: pancreas, stomac, intestin subțire, ovar, uter, plămân. Diagnosticul se face ca urmare a prezenței afecțiunii la rude de gradul I sau prin prezența a mai mult de doi polipi hamartomatoși la nivel intestinal. Supravegherea în cazul acestor pacienți se face prin endoscopie digestivă superioară și colonoscopie începând cu vârsta de 18 ani, o dată la 2-3 ani, dar variază în funcție de numărul de polipi identificați (2, 4, 7, 10)

Polipoza juvenilă

Polipoza juvenilă presupune existența de polipi juvenili la nivelul colonului în special, dar și la nivel gastric, duodenal și al intestinului subțire. Riscul de apariție a cancerului colorectal este foarte ridicat, până la 60%, alături de riscul crescut de apariție și a altor neoplazii. Screeningul este făcut prin colonoscopie începând cu vârsta de 18 ani, repetată o dată la 2-3 ani dacă nu există polipi, sau anual dacă au fost identificați polipi. (2, 4, 7, 10)