Boala Wilson - Degenerescenta hepatolenticulara

Boala Wilson sau degenerescenta hepatolenticulara este o afectiune neurodegenerativa a metabolismului cuprului. In 1912 Wilson a descris-o pentru prima data ca o afectiune familiala care asociaza simptome neurologice si ciroza hepatica.

Boala Wilson implica pierderea capacitatii ficatului de a elimina cuprul prin bila si incorporarea acestuia in ceruloplasmina hepatica - proteina transportoare. Drept consecinta cuprul se acumuleaza in ficat, creier, rinichi si cornee.

Degenerescenta hepatolenticulara afecteaza mai ales pacienti tineri, cu varsta intre 8 si 20 de ani. Orice persoana cu boala hepatica recurenta si simptome neurologice inexplicabile medical necesita investigare pentru boala Wilson. Afectarea hepatica poate avea patru forme de manifestare:

• hepatita acuta
• hepatita cronica acutizata
• hepatita fulminanta
• ciroza.

Episoade repetate de hepatita pot apare de-a lungul a mai multor ani de zile inainte de declansarea semnelor neurologice.

In stadiu final al bolii Wilson toti pacientii vor dezvolta ciroza hepatica. Lezarea hepatica fulminanta poate conduce la eliberarea brusca a cuprului in sange cu instalarea anemiei hemolitice, conditie amentatoare de viata daca nu este corectata prompt.

Manifestarile neurologice pot apare fara boala hepatica si se prezinta sub o varietate de semne si simptome, incluzind:

• tremor
• spasticitate
• rigiditate sau
• coree.

Odata ce a fost stabilit diagnosticul de boala Wilson, tratamentul trebuie initiat imediat, chiar daca pacientul este asimptomatic. Penicilamina este medicamentul de electie.

Patogenie si cauze

Boala Wilson este determinata de acumularea patologica a cuprului in organism. In mod normal cuprul din dieta este filtrat de ficat si eliminat in bila si astfel la exteriorul corpului prin tractul digestiv. Persoanele cu degenerescenta hepatolenticulara nu pot elimina cuprul datorita unei mutatii a genei ATP7B mostenite. Atunci cand capacitatea de stocare a cuprului in ficat este depasita apare necroza hepatica, iar cuprul este eliberat in sange si ajunge la alte organe receptive care il capteaza: creierul, rinichii si corneea.

Gena ATP7B codifica sinteza unei proteine cu aceeasi denumire care favorizeaza transportul cuprului la ficat unde va fi incorporat in ceruloplasmina. 95% din cuprul seric este legat de ceruloplasmina. Nivelul de ceruloplasmina serica in boala Wilson este scazut, nu prin afectarea sintezei apocaruloplasminei de catre cupru, dar pentru ca viata apoceruloplasminei scade de la 4-5 zile la 4-5 ore in absenta cuprului.

Boala Wilson este o afectiune transmisa autozomal recesiv de la parinti.

Semne si simptome

Boala Wilson ataca prima data ficatul si sistemul nervos central. Acumularea cuprului in hepatocite determina:

• hepatita acuta
• hepatita cronica acutizata
• ciroza sau
• hepatita fulminanta.

Manifestarile clinice ale afectarii hepatice

• hepatomegalie, splenomegalie
• icter, ascita, edeme periferice, oboseala
• tendinta la sangerare prelungita si echimoze (vanatai).

Semnele neurologice cuprind

• simptome parkinsoniene - rigiditate, bradikinezie
• dizartrie, tremor in repaus sau activitate, distonia fetei
• disdiadocokinezia, scris tremurat, incoordonare, miscari ale ochilor anormale
• diskinezie respiratorie - tuse neobisnuita
• polineuropatie.

Semne psihiatrice

• comportament hiperkinetic, iritabilitate sau furie
• labilitate emotionala, psihoza, manie, dificultate in concentrare
• comportament anormal, modificari ale personalitatii, depresii, schizofrenie.

Afectarea oaselor scheletului

• osteoporoza, osteomalacie, condrocalcinoza
• osteoartrita, hiperlaxitatea articulatiilor.

Afectarea oculara

• prezenta inelului Kayser-Fleischer: un inel brun sau verzui la marginea limbului corneean
• cataracta in floare de soare - stralucitoare si colorata, vizibila numai la lampa cu fanta, nu afecteaza vederea
• strabism exotropic, neurita optica
• orbire nocturna.

Alte menifestari intalnite

• colorarea verzuie a unghiilor
• artropatie
• anemie.

Afectarea hepatica este manifestarea comuna initiala la copii. Aproximativ 40-50% dintre pacienti prezinta afectare hepatica si 30-50% simptome si semne psihiatrice si neurologice.

Diagnostic

Studii de laborator

• nivelul seric al cuprului scazut (normal 80-168 mcg/dL)
• nivelul seric al ceruloplasminei scazut < 20mg/dL (normal 20-60 mcg/dL)
• nivelul de ceruloplasmina ar putea fi normal la femeile care iau contraceptive orale si in timpul sarcinii; poate fi scazut in aceruloplasmie, scleroza multipla, boala Huntington
• nivelul cuprului urinar crescut > 100mcg/24 ore (normal 10-80mcg/24 ore)
• hipercalciurie si sindrom Fanconi secundar cu acidoza tubulara si/sau aminoacidurie in afectarea renala
• hipoparatiroidism
• anemie hemolitica cu test Coombs negativ
• nivelul transaminazelor anormal.

Studii imagistice

Radiologia sau absorbtiometria (DEXA) indica osteoporoza.

Computer tomografia craniana arata atrofie cerebrala si hipoatenuarea putamenului.

Rezonanta magnetica nucleara a creierului arata acumularea cuprului in ganglionii bazali, talamus, nucleii dintati si materia cerebeloasa alba, alaturi de atrofie corticala, largirea ventriculilor.

Ecografia transcraniana evidentiaza hiperecogenitatea nucleilor lenticulari la pacientii asimptomatici si este mai sensibila decit RMN-ul.
Alte proceduri utilizate sunt scanarea cu Tc99 si spectroscopia RMN.

Biopsia hepatica arata depozite hepatice de cupru crescute prin masurarea spectroscopica, marcarea histochimica cu rhodanina.
Analize genetice de identificare a genei ATP7B.

Examinarea oftalmologica la lampa cu fanta pentru evidentierea cataractei in floare de soare si a inelului Kayser-Fleisher.

Examenul histopatologic arata:

• in tesutul cerebral: degenerare cavitara, glioza, depozite de cupru in ganglionii bazali, celule Opalski, pierderi neuronale;
• in tesutul hepatic: acumularea cuprului difuza in citoplasma, macro si microsteatoza, nuclei glicogenati, inflamatie periportala, infiltrat mononuclear, necroza lobulara, fibroza in punte si corpi Mallory.

Tardiv se instaleaza ciroza cu noduli de regenerare de marimi diferite.

Tratament

Tratamentul medicamentos in boala Wilson se bazeaza pe agentii de chelare a metalelor. D-Penicilamina leaga cuprul si formeaza complexe solubile care se excreta prin urina. Acesta poate determina reversibilitatea semnelor neurologice, a inelului Kayser-Fleischer si cataractei. Amelioreaza simptomele psihiatrice, aminoaciduria, peptiduria si boala hepatica.

Efectele adverse ale D-penicilaminei sunt:

• reactii alergice
• prurit
• cefalee
• greata
• afectare ganglionara.
• Uneori produce insuficienta de fier.

In aceste cazuri tratamentul va trebui reinceput cu doze mici care se vor mari gradat mai tarziu.
Alte efecte adverse cuprind:

• pemfigus
• sindrom lupoid
• inhibarea maduvei hematogene
• intarzierea cicatrizarii plagilor
• efecte teratogene.

Femeile gravide au contraindicatie pentru penicilamina datorita efectelor teratogene - malformatii congenitale.

Acetatul de zinc induce sinteza metalothioninei in celulele intestinale, substanta care are o afinitate crescuta pentru cupru si previne absorbtia acestuia. Cuprul este excretat in scaun impreuna cu celulele intestinale degenerate. Acetatul de zinc poate fi indicat gravidelor.
Trientina leaga cuprul si creste excretia sa urinara.
Tetrathiomolibdatul de amoniu leaga cuprul din tesuturi si blocheaza absorbtia intestinala.

Terapia de mentinere include combinatia intre acetat de zinc si doze mici de penicilamina sau trientina.

Terapia chirurgicala presupune transplantul hepatic ortotopic si este indicat la pacientii cu insuficienta hepatica acuta sau la cei care nu raspund la terapia medicamentoasa.

Dieta presupune alimente cu continut scazut in cupru: 1mg/d. Alimentele care contin cantitati mari de cupru sunt:

• scoicile
• ficatul
• ciupercile
• brocoli
• ciocolata si
• nucile.

Este necesara suplimentarea vitaminei A.

Prognostic

Ameliorarea apare la 5-6 luni de la initierea terapiei si se mentine pe 24 de luni. Deficitele care raman dupa 24 de luni vor fi permanente.
Simptomele psihiatrice se pot remite, ca si multe simptome neurologice. Pacientii pot avea complicatii secundare:

• cirozei
• hipertensiunii portale
• varicelor esofagiene
• hipersplenismului care determina trombocitopenie si leucopenie.

Pacientii care se prezinta cu insuficienta hepatica fulminanta au o rata a mortalitatii de 70%.