Boala von Willebrand

In 1926 Erik von Willebrand a raportat pentru prima data o conditie patologica mostenita autosomal cu hemoragii mucocutanate la o familie de pe coasta Finlandei. Boala a fost denumita von Willebrand. Afectiunea este frecventa, mostenita, genetic si clinic heterogena caracterizata prin hemoragii cauzate de deficienta factorului von Willebrand. Consecutiv hemostaza primara este alterata datorita interactiunii anormale dintre trombocite si peretele vascular.

Factorul von Willebrand este o glicoproteina multimerica care circula in plasma sanguina la concentratii de 10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli factorul von Willebrand este eliberat din granulele de depozitare in trombocite si celulele endoteliale. Acesta indeplineste doua roluri majore in hemostaza. Primul, mediaza adeziunea trombocitelor la locul lezarii peretelui vascular si al doilea, leaga si stabilizeaza factorul VIII-o proteina procoagulanta.

Boala von Willebrand este impartita in trei categorii: deficienta cantitativa partiala de tip I, deficienta calitativa de tip II si deficienta totala de tip III. Tipul II este impartit in 4 variante: IIA, IIB, IIN, IIM in functie de caracteristicele factorului von Willebrand disfunctional. Aceste categorii corespund unor mecanisme moleculare distincte, cu corespondente in regimurile terapeutice si tabloul clinic.

Pentru indivizii afectati boala von Willebrand este o afectiune hemoragica usoara, bine controlabila in care hemoragiile clinic severe se manifesta in cazul traumei sau a interventiilor chirurgicale. Totusi exista o variabilitate a manifestarilor la membrii aceleiasi familii. La persoanele cu tipul II sau III episoadele hemoragice pot fi severe si potential amenintatoare de viata. Persoanele cu tipul III care au factor von Willebrand scazut dezvolta artropatii. Morbiditatea si mortalitatea in aceasta boala variaza. Cei mai multi copii cu boala von Willebrand sunt asimptomatici. Unii prezinta singerari ale mucoaselor: epistaxis si echimoze. Menoragia este comuna la femeile cu boala von Willebrand. Apare la peste 50% dintre femeile cu boala von Willebrand si poate fi singura manifestare clinica a bolii. Tipul III rar se poate manifesta prin hemoragii severe similare hemofiliei: hemartroza, hemoragie intramusculara.

Problemele hemoragice minore la pacientii cu boala von Willebrand, cum sunt epistaxisul sau echimozele nu necesita tratament specific. Pentru hemoragiile mai severe sunt disponibile medicamente care cresc nivelul factorului von Willebrand si limiteaza hemoragia. Tratamentul doreste corectarea defectului in adezivitatea trombocitelor si a coagularii singelui prin cresterea factorului von Willebrand si a factorului VIII. Desmopresima a devenit un agent principal pentru pacientii cu boala usoara. In doze adecvate aceasta determina cresterea factorului von Willebrand de 2-5 ori. Desmopresina poate fi folosita pentru a repara complicatiile hemoragice si pentru a pregati un pacient pentru chirurgie.

Pentru pacientii care nu raspund la desmopresina si pentru cei cu tipurile 2B si 3 de boala se administreaza derivate plasmatice de factor VIII concentrate care contin factor von Willebrand. Acidul aminocaproic este util pentru inhibitia fibrinolizei, util in hemoragiile mucoaselor. Pacientii cu boala von Willebrand au o tendinta de echimoze si hemoragii spontane care se manifesta pentru toata viata.

Patogenia bolii

Homeostazia factorului von Willebrand.
Factorul von Willebrand este o glicoproteina multimerica care circula in plasma sanguina la concentratii de 10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli factorul von Willebrand este eliberat din granulele de depozitare in trombocite si celulele endoteliale. Acesta indeplineste doua roluri majore in hemostaza. Primul, mediaza adeziunea trombocitelor la locul lezarii peretelui vascular si al doilea, leaga si stabilizeaza factorul VIII-o proteina procoagulanta.

Fiziopatologia bolii von Willebrand.
Boala von Willebrand este impartita in trei categorii: deficienta cantitativa partiala de tip I, deficienta calitativa de tip II si deficienta totala de tip III. Tipul II este impartit in 4 variante: IIA, IIB, IIN, IIM in functie de caracteristicele factorului von Willebrand disfunctional. Aceste categorii corespund unor mecanisme moleculare distincte, cu corespondente in regimurile terapeutice si tabloul clinic.
Boala von Willebrand tip I.
Numara peste 80% dintre cazurile de boala. Este caracterizata de scaderea partial cantitativa a calitatii factorului von Willebrand normal si a factorului VIII. O persoana cu acest tip de boala are in general simptome usoare, iar boala este mostenita autosomal dominant, totusi penetranta este variata intro familie. In acest tip de boala se observa reducerea activitatii factorului von Willebrand, antigene corespunzatoare factorului von Willebrand si factorului VIII.
Boala von Willebrand tip II.
Numara peste 15% dintre toate cazurile de boala. Tipul II este o varianta a bolii cu defecte calitative ale factorului. Poate fi autosomal dominanta sau autosomal recesiva. Au mai fost descrise inca patru tipuri ale acestei conditii: IIA, IIB, IIN, IIM.
Boala von Willebrand tip III.
Este cea mai severa forma a bolii. La pacientul homozigot este caracterizata prin deficite marcate ale factorului von Willebrabd si ale factorului VIII in plasma, absenta factorului von Willebrand din trombocite si celulele endoteliale si lipsa raspunsului la desmopresina. Acest tip este caracterizat prin hemoragii severe si este mostenit autosomal recesiv. Consangvinitatea este comuna la acesti pacienti. Anomalii clinice si de laborator mai putin severe sunt depistate la heterozigoti.

Exista si o forma cistigata a bolii von Willebrand. Aceasta este declansata de urmatoarele conditii:
- tumori Wilms, boala cardiaca congenitala
- lupus eritematos sistemic, angiodisplazie
- conditii epileptice tratate cu acid valproic
- hipotiroidism.

Semne, simptome, diagnostic

Pentru indivizii afectati boala von Willebrand este o afectiune hemoragica usoara, bine controlabila in care hemoragiile clinic severe se manifesta in cazul traumei sau a interventiilor chirurgicale. Totusi exista o variabilitate a manifestarilor la membrii aceleiasi familii. La persoanele cu tipul II sau III episoadele hemoragice pot fi severe si potential amenintatoare de viata. Persoanele cu tipul III care au factor von Willebrand scazut dezvolta artropatii. Morbiditatea si mortalitatea in aceasta boala variaza.

Simptomele cele mai comune includ epistaxisul, echimozele cutanate si hematoamele. Singerarea prelungita din plagi, cavitatea orala si menoragia sunt frecvente. Hemoragia gastrointestinala este rara. Un simptom comun si nespecific este echimoza. Hemoragia severa dupa interventie chirurgicala este neobisnuita, dar hemoragia tardiva poate apare dupa citeva saptamini de la interventie. Hemoragia masiva este comuna dupa extractia dentara sau alta interventie a cavitatii orale cum este amigdalectomia sau adenoidectomia.

Simptomele hemoragice sunt adesea exacerbate dupa ingestia de aspirina si sunt emeliorate de folosirea contraceptivelor orale. Anamneza trebuie sa clarifica daca mai exista si alti membrii ai familiei pacientului cu astfel de simptome.
Cei mai multi copii cu boala von Willebrand sunt asimptomatici. Unii prezinta singerari ale mucoaselor: epistaxis si echimoze. Menoragia este comuna la femeile cu boala von Willebrand. Apare la peste 50% dintre femeile cu boala von Willebrand si poate fi singura manifestare clinica a bolii. Tipul III rar se poate manifesta prin hemoragii severe similare hemofiliei: hemartroza, hemoragie intramusculara.

Diagnostic.

Studii de laborator:
- hemoleucograma completa cu numaratoarea trombocitelor care trebuie sa fie normala la cei cu boala von Willebrand, exceptie cei cu tipul IIB
- timpul de singerare este prelungit la pacientii cu boala tip IIA, IIB, IIM si III
- timpul de protrombina este normal la boala von Willebrand
- timpul tromboplastinei activate partial este normal, este prelungit la cei cu tipul IIN
- se evalueaza nivelul de factor von Willebrand, activitatea factorului VIII, activitatea factorului von Willebrand
- se masoara gradul de agregare a trombocitelor, se examineaza calitativ factorul von Willebrand
- determinarea grupului sanguin, grupul O are nivelul cel mai scazut de factor von Willebrand
- prin ELISA se masoara cantitatea de antigen factor von Willebrand din plasma
- se efectueaza determinarea subtipului de boala prin electroforeza plasmei, analiza multimerica
- analiza genetica.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: sindrom Bernard-Soulier, hemofilia A si B, hemofilia C, afectiuni ale trombocitelor, trombastenia Glanzman, tratament cu aspirina pe termen lung, deficitul factorului XI, boala von Willebrand cistigata.

Tratament

Problemele hemoragice minore la pacientii cu boala von Willebrand, cum sunt epistaxisul sau echimozele nu necesita tratament specific. Pentru hemoragiile mai severe sunt disponibile medicamente care cresc nivelul factorului von Willebrand si limiteaza hemoragia. Tratamentul doreste corectarea defectului in adezivitatea trombocitelor si a coagularii singelui prin cresterea factorului von Willebrand si a factorului VIII.
Exista doua regimuri terapeutice principale pentru tratarea pacientilor cu boala von Willebrand: desmopresina si transfuzia sanguina.

Desmopresina.
Este un analog sintetic al hormonului antidiuretic. Este considerata principalul tratament pentru hemoragiile la persoanele cu boala von Willebrand usoara. Actioneaza prin eliberarea de factor din depozitele endoteliale. Poate fi administrata intravenos, intranazal sau subcutanat. Doza pentru hemostaza este de 15 ori doza pentru a trata pacientii cu diabet insipid. Desmopresima a devenit un agent principal pentru pacientii cu boala usoara. In doze adecvate aceasta determina cresterea factorului von Willebrand de 2-5 ori. Desmopresina poate fi folosita pentru a repara complicatiile hemoragice si pentru a pregati un pacient pentru chirurgie.

Produsele de plasma.
Pentru pacientii care nu raspund la desmopresina si pentru cei cu tipurile 2B si 3 de boala se administreaza derivate plasmatice de factor VIII concentrate care contin factor von Willebrand. Acestea contin concentrate de factor VIII cu factor von Willebrand cu greutate moleculara mare. Crioprecipitatul contine factor von Willebrand multimeric, totusi ingrijorarea pentru transmiterea infectiilor virale au obligat la stabilirea si aplicarea de procese de inactivare. Transfuzia trombocitara este utila la pacientii cu boala tip III care nu raspund la crioprecipitate sau concentrate de factor von Willebrand.

Acidul aminocaproic este util pentru inhibitia fibrinolizei, util in hemoragiile mucoaselor. Inhiba fibrinoliza prin inhibarea substantelor activatoare ale plasminogenului si intrun grad mai mic activitatea plasminei. Principala problema in terapie este faptul ca trombii care se formeaza in terapie nu sunt lizati iar eficienta sa este nesigura. A fost folosit pentru a preveni recurenta hemoragiilor subarahnoidiene. Este util in hemoragiile membranelor mucoase.

Estrogenii pot fi de ajutor in reducerea menoragiei. Chiar si in tipul III de boala in care nivelul de factor von Willebrand este absent acestia pot media modificari in endometru care sa diminueze severitatea hemoragiei.
Pacientii cu boala von Willebrand au o tendinta de echimoze si hemoragii spontane care se manifesta pentru toata viata.

Preventie.
Pacientii trebuie sa evite medicamentele care au efecte antiplachetare. Aspirina si produsele care contin acid acetilsalicilic, ibuprofen si alte antiinflamatoare nesteroidiene sunt inhibitori ireversibili ai ciclooxigenazei si pot determina hemoragii intestinale. Riscul efectelor hemoragice ale acestor medicamente trebuie evaluat in functie de severitatea bolii.

Medicamentele care determina hemoragii cuprind:
- etanolul, aspirina, ibuprofen, antihistaminice, naproxen
- antiplachetare: dipiridamol, ticlopidina
- antimicrobiale: peniciline in doze mari, cefalosporine, nitrofurantoin
- agenti cardiovasculari: propranolol, furosemid, blocanti ai canalelor de calciu, quinidina
- cafeina, antidepresivele tricliclice, valproat, heparina.