Boala Pompe (deficitul de alfa-glucozidază)

Boala Pompe (deficitul de alfa-glucozidază) este o boală lizozomală sistemică ereditară, caracterizată prin existența unui deficit marcant de enzimă alfa-glucozidază în organismul uman, cu manifestări clinice variate, depistată imediat după naștere sau diagnosticată în copilărie, la adolescență sau la maturitate. [1], [2], [4]

Epidemiologie

Boala afectează în mod egal ambele sexe, cu un raport de 1 la 40 000 de nașteri. Deși există o incidență crescută a bolii în copilărie, aceasta poate apărea la orice vârstă, iar modul de progresie este variabil.
Forma de boală apărută la naștere evoluează, de cele mai multe ori, spre exitus (deces). Boala apărută în adolescență sau la maturitate este mai puțin agresivă și are un ritm lent de dezvoltare care permite prevenirea sau tratarea anumitor manifestări mai grave. [1], [4], [5]

Cauze

Alfa-glucozidaza (AGA) este o enzimă lizozomală (enzimă care intră în strucura lizozomilor - organite celulare cu rol în depozitarea a peste 40 de enzime digestive, localizate cu predominanță la nivelul leucocitelor) implicată direct în transformarea glicogenului (polizaharid localizat la nivelul ficatului și a țesuturilor musculare, cu rol în depozitarea energiei) în glucoză (monozaharid cu rol în eliberarea de energie în organism, cel puțin două molecule de glucoză formează glicogenul).

În cazul deficienței AGA, glicogenul nu este metabolizat la glucoză și astfel are loc depunerea vicioasă a acestuia la nivelul musculaturii, în mod deosebit la nivelul musculaturii striate a cordului și la nivelul musculaturii netede a aparatului respirator. Acumularea excesivă de glicogen la nivelul acestor țesuturi determină distrofia musculară (alterarea tisulară). În timp, prin progresia bolii, apar insuficiența respiratorie, cardiomegalia (cord cu dimensiuni mărite), isuficiența venoasă și ischemia.

Principalul factor de risc în declanșarea bolii este factorul ereditar (genetic). În majoritatea cazurilor de boală a fost depistată prezența unei mutații a genei alfa glucozidază acidă.

Zigotul primește două gene (una de la mamă, una de la tată). Dacă ambele gene primite de la părinți prezintă modificări mutaționale, copilul va fi afectat, prezentând boală clinic manifestă.
Dacă una dintre genele primite de la părinți este normală și doar una bolnavă, copilul va fi purtător de boală.

Persoana purtătoare de boală genetică este acea persoană care prezintă mutația pe gena recesivă. Această persoană poate transmite mutația genică moștenitorilor fără ca ea să fie afectată. De regulă aceste persoane nu prezintă manifestări clinice ale bolii.

Persoana bolnavă, cu boală clinic manifestă, este acea persoană care prezintă mutația pe gena dominantă.

Studiile au relevat faptul că 25% dintre copiii bolnavi au părinți purtători, 50% dintre copiii purtători au părinți purtători, iar 25% dintre copiii sănătoși au părinți bolnavi. [1], [4], [5]

Semne și simptome

Există două tipuri de boală Pompe:

Forma infantilă de boală Pompe

Debutul bolii este precoce, având loc pe parcusul primei sau a celei de-a doua lună de viață. Această formă de boală se caracterizează prin:

• distrofie musculară;
• hipotonie;
• cardiomiopatie hipertrofică cu afectarea predominantă a ventriculului stâng și cardiomegalie.

Printre simptomele clinice prezente în cadrul acestei forme clinice sunt:

• dispnee cu ortopnee (îngreunarea respirației la efectuarea efortului fizic sau în clinostatism);
• fatigabilitate;
• inapetență (lipsa poftei de mâncare);
• dificultăți de alimentație;
• diminuarea auzului;
• hipersudorație (transpirație abundentă);
• durere precordială sau senzație de disconfort;
• aritmie (frecvență cardiacă neregulată);
• deficit de creștere ponderală și staturală;
• amețeală;
• sincopă - reprezintă întreruperea temporară a funcțiilor vitale - puls, tensiune arterială, respirație, cu pierderea stării de conștiență și a tonusului postural (cădere);
• pleurezie (colecție lichidiană prezentă între cele două foițe pleurale);
• insuficiență cardiacă congestivă;
• dezvoltarea mentală normală;
• slăbiciune musculară;
• hipotonie musculară (diminuarea tonusului muscular).

Examinarea aparatului respirator de către medic va pune în evidență respirația îngreunată a pacientului și oboseala generată de mișcările expiratorii, de cele mai multe ori determinate de prezența colecției lichidiene la nivelul plămânilor evidențiată prin radiografie pulmonară.

La examinarea aparatului cardiovascular medicul poate decela deplasarea șocului apexian în spațiul intercostal VI sau VII pe linia medioclaviculară stângă (caracteristic hipertrofiei ventriculului stâng).

*Linia medioclaviculară stângă este linia verticală care trece prin mijlocul claviculei și ajută la decelarea șocului apexian (palparea pulsațiilor cardiace) la examinarea aparatului cardiovascular. Decelarea șocului apexian este o manevră utilă fiecăruia.

Fiziologic, șocul apexian este localizat în spațiul V intercostal stâng pe linia medioclaviculară stângă.
În anumite situații patologice (hipertrofie ventriculară stângă în cazul de față) are loc deplasarea șocului apexian în spațiul VI sau VII intercostal stâng pe linia medioclaviculară stângă.

Forma întârziată de boală Pompe

Este o formă de boală cu debut tardiv, se manifestă clinic în copilărie, adolescență sau la maturitate și este mai puțin agresivă.

În cazul formei clinice apărută în copilărie sau adolescență are loc degenerarea progresivă a țesuturilor musculare în urma căreia apare distrofia musculară urmată de contracturi musculare. Deseori pacienții pot prezenta întârziere în coordonarea mișcărilor.

La efectuarea examenului clinic pacientul poate prezenta:

• ptoză palpebrală (căderea pleoapei);
• hepatomegalie (ficat de dimensiuni mărite);
• limitarea mobilității articulațiilor;
• scolioză (devierea frontală a coloanei vertebrale);
• hiperlordoză (accentuarea curburii sagitale lombare);
• dispnee, ortopnee, apnee, incapacitatea de efectuare a efortului fizic, insuficiență respiratorie;
• scăderea imunității cu contractarea frecventă a infecțiilor respiratorii;
• dificultăți în mărunțirea și înghițirea hranei din cauza macroglosiei;
• episoade hipoglicemice.

Boala apărută la maturitate debutează cu:

• cefalee pe parcursul nopții sau dimineața, la trezirea din somn;
• dispnee de efort, ortopnee, apnee (întreruperea respirației în timpul somnului), oboseală, fatigabilitate, grețuri, amețeală.

La maturitate procesul degenerării musculare este asemănătoare altor afecțiuni musculare cu afectarea predominantă a musculaturii membrelor inferioare. [1], [2], [3]

Diagnostic

Diagnosticul bolii este pus de către medicul curant pe baza examinării clinice a pacientului, completat cu o serie de investigații paraclinice (hemograma, test enzimatic și genetic, spirometria, electromiografia, ecocardiograma, electrocardiograma, radiografie pulmon, examenul histopatologic). [1], [2], [3]

Diagnosticul prenatal poate fi pus în urma efectuării amniocentezei. Examinarea fragmentelor tisulare și a lichidului amniotic extras prin amniocenteză ne oferă informații asupra eventualelor anomalii genetice prezente. [3]

O metodă revoluționară de depistare a anomaliilor genetice embrionare, înaintea începerii perioadei gestaționale este diagnosticarea genetică preimplantațională (DGP). Aceasta are rol în verificarea genelor din structura ADN-ului și a cromozomilor (sunt alcătuiți dintr-o moleculă de ADN și proteine) pentru a identifica prezența unor mutații la acest nivel.
Acest test este util părinților cu antecedente de boală genetică în familie, a celor care au avut deja un copil bolnav genetic, părinților purtători sau în cazul depistării unor anomalii cromozomiale la părinți, în urma consultării unui genetician. [3], [6], [7]

Investigații paraclinice

• La efectuarea hemogramei poate fi decelată prezența deficienței de alfa glucozidază la nivelul leucocitelor. La examinarea microscopică a frotiului pot fi depistate anumite „pete uscate de sânge”, caracteristice bolii.
• Testul enzimatic are rolul de a măsura cantitatea de alfa glucozidaza prezentă la nivelul limfocitelor.
• Testul genetic poate evidenția modificările mutaționale ale genei AGA, implicate în declanșarea bolii.
• Examenul histopatologic al fragmentelor tisulare obținute în urma efectuării biopsiei prezintă scăderea în dimensiuni a tuturor elementelor musculare (celule, fibre), scăderea numărului de organite celulare și a cantității citoplasmatice.
• Ecocardiograma poate prezenta creșterea în dimensiuni a cordului, cu afectarea predominantă a ventriculului stâng.
• Radiografia pulmonară poate pune în evidență prezența colecției lichidiene la nivelul pulmonului (în caz de pleurezie). [1], [2], [3]

Tratament

Tratamentul vizează atât corectarea deficitului genetic de alfa-glucozidază, cât și ameliorarea și dispariția simptomelor asociate bolii.

Pentru corectarea deficitului de alfa-glucozidază se apelează la administrarea intravenoasă a enzimei deficitare. În cazul celor cu boală Pompe formă infantilă (a pacienților cu vârsta sub 8 ani) se administrează Myozime, iar celor cu boală Pompe formă întârziată (cu vârsta peste 8 ani) se administrează Lumizyme. Ambele preparate conțin enzimă alfa-glucozidază, sunt specifice vârstei pacientului și se administrează la fiecare două săptămâni.

Tratamentul simptomatic vizează amelioarerea dispneei și a fatigabilității, corectarea aritmiilor, dispariția durerilor precordiale, întărirea sistemului imunitar, corectarea posturală a coloanei vertebrale și a deficiențelor musculare.

Dispneea și ortopneea în cadrul bolii Pompe pot fi ameliorate prin administrarea medicamentelor opioide. Acestea au rolul de a îndepărta starea de anxietate, influențează activitatea receptorilor opioizi localizați la nivelul  alveolelor și bronhiolelor, diminuează efortul generat de mișcările de inspir-expir și dispneea prin scăderea necesității ventilatorii în caz de hipoxie și hipercapnie.

Pentru ameliorarea simptomelor cardiace este necesară tratarea bolii generatoare simptomatologiei clinice - cardiomiopatia hipertrofică. Aceasta poate fi tratată medicamentos, prin administrarea betablocantelor (ex. Propanolol, Metoprolol, Bisoprolol), antagoniști de Ca (ex. Amlodipină, Nifedipină), antiaritmice (ex. Amiodaronă), vasodilatatoare (ex. Nitroglicerină utilă în caz de apariție a durerilor precordiale). În cazul pacienților fără răspuns la tratamentul medicamentos se indică intervenția chirurgicală prin efectuarea operației lui Morrow (miectomie septală – ablația arterei septale) sau prin transplant cardiac.

Pentru corectarea posturală a coloanei vertebrale și a deficiențelor musculare este necesară efectuarea unui consult kinetoterapeutic și urmărirea zilnică a unui program de gimnastică medicală și recuperatorie. [1], [2], [3]