Boala polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (ADPKD)

Boala polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (ADPKD) reprezintă o afecțiune cu transmitere ereditară ce se caracterizează prin prezența de multiple chisturi renale bilaterale ce determină modificarea arhitecturii renale și creșterea volumului rinichilor, iar pe lângă manifestările renale sunt prezente și manifestări extrarenale. ADPKD reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze de boală cronică de rinichi ale adultului. (1-9)

Epidemiologie

Boala polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă afectează persoane din toate zonele geografice, indiferent de rasă, iar în ceea ce privește distribuția pe sexe, ADPKD afectează în mod egal bărbații și femeile. Mai multe studii au stabilit că prevalența bolii este cuprinsă între 1 din 400 și 1 din 1.000 de nașteri, iar la nivel mondial aproximativ 10 milioane de persoane suferă de boală polichistica renală cu transmitere autosomal dominantă.

În Europa și în Statele Unite ale Americii, ADPKD este responsabilă de 6-10% din totalitatea cazurilor de boală cronică de rinichi terminală ceea ce înseamnă că acești pacienți vor necesita terapie de supleere a funcției renale (dializă, transplant renal).

Probabilitatea ca un copil să moștenească mutația genei ce determină ADPKD este de 50% dacă unul dintre părinți este afectat. Totuși, unul din patru pacienți cu ADPKD nu prezintă un istoric familial de afectare renală, fapt ce sugerează că există o multitudine de cazuri familiale ce rămân nediagnosticate, afecțiunea fiind diagnosticată la urmași. Există și posibilitatea apariției spontane a mutației în aproximativ 5% din cazuri. (1, 2, 5, 6, 7, 8, 9)

Etiopatogenie

Fiziopatologia bolii polichistice renale cu transmitere autosomal dominante nu este pe deplin cunoscută. Este cunoscut faptul că există două gene afectate, fiecare codând câte o proteină, iar mutațiile acestora duc la apariția manifestărilor clinice responsabile ADPKD. Se presupune existența unei a treia gene ce ar putea fi implicată în apariția ADPKD deoarece s-au constatat cazuri familiale de afectare polichistică renală la pacienți ce nu prezintă mutații ale niciunei din cele 2 gene considerate responsabile în patogenia ADPKD.

Cele două gene identificate sunt PKD1 și PKD2. PKD1 este o genă localizată la nivelul cromozomului 16p13.3 fiind responsabilă de aproximativ 85% din cazurile de ADPKD, iar PKD2 este o genă localizată la nivelul cromozomului 4q21, mutațiile acestei gene determinând 15% din totalitatea cazurilor. Deși mutațiile PKD1 și PKD2 determină manifestări clinice similare, există diferențe între pacienții cu mutații ale PKD1 și cei cu mutații ale PKD2. Astfel, pacienții ce suferă mutații ale PKD1 prezintă o apariție mai rapidă a simptomatologiei și o creștere mai rapidă a chisturilor renale. Mai mult, există o variabilitate mare interfamiliala și chiar intrafamilială. Dacă majoritatea pacienților cu mutații ale PKD1 prezintă boală cronică de rinichi până la vârsta de 70 de ani, peste 50% dintre cei cu mutații ale PKD2 au o funcție renală normală corespunzătoare vârstei. Mutații în regiuni diferite ale PKD1 determină grade variabile ale afecțiunii renale și ale manifestărilor extrarenale. Variabilitatea intrafamilială sugerează influența factorilor de mediu în patogenia bolii.

Produsul genei PKD1 este reprezentat de o proteină: policistina-1, iar cel al genei PKD2 – proteina policistina-2. Policistina-1 este o proteină membranară (receptor al unui ligand încă neidentificat), iar policistina-2 este o proteină ce intră în structura canalelor de calciu. Aceste proteine modulează dezvoltarea tubulară și vasculară la nivel renal și al altor organe (ficat, creier, cord, pancreas). Orice mutație a uneia dintre proteine va duce la apariția manifestărilor clinice. La momentul actual se consideră că fiecare individ cu ADPKD prezintă o alelă afectată, moștenită de la părintele afectat, și o alelă normală. Drept urmare, atât timp cât alela normală funcționează în mod corespunzător, pacientul nu manifestă semne și simptome ale ADPKD. În timpul vieții însă are loc apariția unei leziuni la nivelul alelei normale ceea ce va duce la inactivarea acesteia, fapt ce coincide cu momentul de debut al evoluției bolii. Acesta constă în apariția de chisturi la nivelul tubilor colectori. Creșterea cantității de AMP_c, EGF, IGF determină creșterea în dimensiuni a chisturilor și acumularea de lichid în interiorul acestora. Se consideră că odată ce un chist a depăsit dimensiunea de 2 mm, acesta devine autonom și determină proliferare celulară și creșterea cantității de fluid intrachistic ce duce la creșterea dimensiunilor chistului. (1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9)

Manifestări clinice ale ADPKD

Boala polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă reprezintă o afecțiune ereditară, prin urmare mutația responsabilă de apariția bolii este prezentă încă din momentul nașterii. Totuși, debutul clinic al bolii este de cele mai multe ori la vârsta adultă, majoritatea pacienților fiind diagnosticați între a treia și a cincea decadă de viață. Există și posibilitatea apariției simptomelor la vârsta copilăriei. Manifestările clinice ale ADPKD sunt împărțite în manifestări renale și manifestări extrarenale.

Manifestările renale ale ADPKD

Caracteristica ADPKD o reprezintă prezența chisturilor renale care sunt întâlnite la toți pacienții, însă dimensiunile chisturilor și numărul acestora este diferit de la un pacient la altul. Creșterea chisturilor determină apariția unei simptomatologii diverse: durere, hematurie, hipertensiune arterială, litiază renală, progresie către boală cronică de rinichi.

Durerea reprezintă un simptom frecvent incriminat de către pacienții cu ADPKD. Cauzele pot fi multiple: hemoragie intrachistică, litiază renală, infecții de tract urinar, tumoră renală. Intensitatea este variabilă, de la simplă senzație de jenă și presiune la nivel lombar, până la episoade de colică renală, cele din urmă fiind asociate cu litiaza renală. Hematuria macroscopică poate apărea în asociere cu un episod de colică renală sau poate fi în contextul unei hemoragii intrachistice (în acest caz fiind posibilă și eliminarea de cheaguri de sânge care pot fi o cauză de colică renală).

Infecțiile tractului urinar sunt frecvente la pacienții cu ADPKD și se pot prezenta sub formă de cistită, pielonefrită acută, infecție intrachistică. Acestea sunt determinate de germeni obișnuiți, deseori enterobacteriacee (cel mai frecvent fiind vorba despre Escherichia coli), tratamentul fiind corespunzător formei de infecție de tract urinar (joasă sau înaltă), combinația trimetoprim-sulfametoxazol fiind indicată la această categorie de pacienți.

Evoluția către boală cronică de rinichi este determinată de creșterea chisturilor renale. Aceasta survine mai precoce la pacienții cu mutații PKD1, acești pacienți necesitând mai devreme decât pacienții cu mutații PKD2 terapie de supleere a funcției renale.

Manifestări extrarenale ale ADPKD

În afara manifestărilor renale anterior prezentate, pacienții cu boală polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă prezintă alte manifestări sistemice ce pot fi de tip polichistic sau non-polichistic. Manifestările de tip polichistic reprezintă prezența de numeroase chisturi extrarenale, cel mai frecvent fiind localizate la nivelul ficatului, pancreasului, subarahnoidiene, veziculelor seminale. Boala polichistică hepatică este cea mai frecventă manifestare polichistică extrerenală. Se caracterizează prin proliferarea epiteliului biliar și a țestului conjunctiv. Este rară la copil, apare mai frecvent la adult și afectează mai frecvent femeile decât bărbații. Chisturile pancreatice sunt asimptomatice, dar pot duce la episoade de pancreatită acută recurentă. De asemenea, chisturile veziculelor seminale nu determină inferitilitate, însă pacienții cu ADPKD pot fi infertili datorită anomaliilor de motilitate a spermatozoizilor.

Din cadrul manifestărilor non-chistice, cele mai importante sunt manifestările vasculare, în special anevrismele intracraniene. Riscul de ruptură este mai mare la cei cu hipertensiune arterială necontrolată și la cei cu antecedente heredocolaterale de anevrisme craniene rupte. Alte manifestări cardio-vasculare ce pot fi întâlnite la acești pacienți sunt: prolaps de valvă mitrală, insuficiență aortică, disfuncție diastolică a ventriculului stâng, anevrisme vasculare cu alte localizări.

Hipertensiunea arterială apare ca urmare a creșterii chisturilor renale ceea ce determină compresie și ischemie asupra structurilor vasculare determinând activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Ca urmare a hipertensiunii arteriale se produce scăderea fluxului sangvin renal, creșterea fracției de filtrare, retenție hidrosalină și remodelare vasculară renală. Până la jumătate dintre pacienți prezintă hipertensiune arterială anterior diagnosticului de ADPKD, iar ulterior toți pacienții vor dezvolta hipertensiune arterială în stadiul de boală cronică de rinichi terminală. (1, 2, 3, 6, 7, 8, 9)

Diagnostic

Pacienții cu antecedente familiale de ADPKD vor fi urmăriți periodic pentru depistarea precoce a debutului bolii. Ecografia renală este principala metodă prin care se face diagnosticul ADPKD. Sunt folosite criteriile Ravine pentru a stabili diagnosticul:

• cel puțin 2 chisturi renale unilateral sau bilateral – pentru pacienții cu vârsta mai mică de 30 de ani;
• cel puțin 2 chisturi renale bilateral – pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 30 și 59 de ani;
• cel puțin 4 chisturi renale bilateral – pentru pacienții cu vârsta peste 60 de ani.

Ultrasonografia este suficientă pentru a stabili diagnosticul, însă pot fi folosite alte metode imagistice cu o rezoluție superioară (tomografia computerizată, imagistica prin rezonanță magnetică nucleară) pentru a diagnostica complicațiile ADPKD.

Testarea genetică nu este recomandată datorită numărului mare de mutații (peste 1.900 de mutații identificare) ale genelor implicate. (1, 2, 5, 6, 7, 9)

Tratament

Tratamentul în ADPKD urmărește reducerea mortalității cauzată de complicațiile bolii și îmbunătățirea calității vieții.

Tratamentul hipertensiunii arteriale este necesar întrucât principala cauză de deces la pacienții cu ADPKD este afectarea cardio-vasculară. Se urmărește obținerea unei valori a tensiuni arteriale de 130/80 mmHg. Se folosesc în acest scop inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei.

Durerea reprezintă un simptom frecvent al pacienților cu ADPKD. Pentru tratamentul durerii nu se folosesc analgezice nefrotoxice pentru o durată lungă de timp, iar analgezicele narcotice sunt folosite doar în cazul puseelor acute și la anumite categorii de pacienți. În unele cazuri sunt folosite procedee de aspirare a conținutului chisturilor sub ghidaj ecografic sau intervenții chirurgicale laparoscopice.

Hematuria este tratată de cele mai multe ori conservator. Repausul la pat și hidratarea astfel încât să se obțină o diureză de 2.000-3.000 ml/zi sunt suficiente pentru dispariția hematuriei macroscopice. Se evită utilizarea anticoagulantelor orale pentru o durată lungă de timp.

Infecțiile tractului urinar sunt tratate corespunzător tipului de infecție și sunt folosite fluorochinolone sau combinația trimetoprim-sulfametoxazol.

Pentru diagnosticul litiazei renale este de elecție examinarea CT, iar tratamentul urmărește aceleași principii ca la pacienții fără ADPKD.

Stadiul final al bolii cronice de rinichi necesită inițierea terapiei de supleere a funcției renale. Transplantul renal este metoda de elecție pentru pacienții cu ADPKD.

Tolvaptanul este un antagonist al receptorilor pentru vasopresină. Vasopresina este un hormon ce determină retenție de apă, iar la pacienții cu ADPKD s-au constatat nivele crescute ale vasopresinei care vor duce la secreție de lichid la nivelul chisturilor și creșterea acestora. Administrarea tolvaptanului a dus la reducerea formării chisturilor la pacienții cu ADPKD. Alte medicamente ce au dat rezultate în studii sunt inhibitorii mTOR (sirolimus) și octreotidul. (1-9)