Boala Paget a osului

Boala Paget a osului sau osteita deformanta este o afectiune localizata a remodelarii oaselor care debuteaza tipic prin resorbtia excesiva osoasa urmata de proliferarea excesiva a oaselor. Aceasta activitate osteoclastica urmata de formare compensatorie de os (activitate osteoblastica) conduce la un mozaic dezorganizat al osului, care este mai slab mecanic, mai mare, mai putin compact, mai vascularizat si mai susceptibil la fracturare fata de osul adult normal lamelar.

Sir James Paget a descris pentru prima data inflamatia osului drept osteita deformans in 1877. Boala Paget, cum este astazi denumita conditia este a doua cauza ca frecventa de afectare osoasa dupa osteoporoza la persoanele in virsta.

Aproximativ 70-90% dintre persoanele cu boala Paget sunt asimptomatice, totusi o minoritate dintre persoanele afectate acuza diferite simptome, incluzind durerea osoasa - cel mai comun simptom, osteoartrita secundara cind boala Paget afecteaza zona adiacenta unei articulatii, deformarea osului, caldura locala excesiva prin hipervascularizare si complicatii neurologice prin compresia tesuturilor nervoase. Boala Paget poate fi monostotica, dar este mai frecvent multifocala, cu predilectie pentru scheletul axial: coloana vertebrala, pelvis, femur, sacrum si craniu. Orice os poate fi afectat insa. Dupa debut boala Paget nu se extinde de la os la os, dar poate deveni progresiva si se agraveaza la localizarile preexistente.

Desi etiologia bolii nu este cunoscuta, au fost propusi factori genetici si ai mediului inconjurator. Aglomerarile etinice si geografice ale bolii sunt bine cunoscute. Boala Paget este comuna in Europa, America de Nord, Australia si rara in Asia si Africa. Aproximativ 40% dintre pacienti descriu istoric familial pentru boala. Unele studii sugereaza o legatura genetica pentru boala pe bratul cromozomial 18q, desi acest lucru nu a fost demonstrat la majoritatea familiilor cu boala Paget, sugerind heterogenitate genetica.
Un factor exogen a fost considerat dar niciodata dovedit in patogeneza bolii. Rezultatele din biopsiile osoase la pacientii cu boala Paget demonstreaza diferiti antigeni virali Paramyxoviridae, incluzind varicela si virusul sincitial respirator, localizati in osteoclaste. Totusi antigenul declansator ramine inca necunoscut.

Morbiditatea prin boala Paget poate fi extensiva si rezulta prin durerea osoasa, osteoartrita si fracturi. Mortalitatea in crestere asociata cu boala Paget se datoreaza complicatiilor bolii, mai ales a celor asociate cu fracturile si sarcomul. Cei mai multi pacienti cu boala Paget care dezvolta sarcom mor in trei ani de la diagnostic. Hipervascularizarea osului determina singerare excesiva dupa fracturi sau interventie chirurgicala si este asociata cu consecinte potential severe.

Tratamentul bolii vizeaza controlul activitatii patogene si diminuarea sau prevenirea progresiei complicatiilor. Indicatiile de tratament include complicatiile bolii Paget: deformarile osoase, durerea osoasa, insuficienta congestiva cardiaca, hipercalcemia, compresia maduvei spinarii si a radacinolor nervoase, compresia osoasa a nervului opt cranian sau a nervului optic, formarea de calculi renali recurenta prin hipercalcemie sau a fracturilor. Cind boala Paget apare in jurul unei articulatii tratamentul este administrat in incercarea de a preveni dezvoltarea osteoartritei. De asemenea, pacientii tineri cu boala Paget sunt tratati pentru a preveni complicatiile viitoare.
Terapia medicala include administrare de bifosfonati si monitorizare seriata a markerilor ososi. Datorita riscului crescut de malignitate, pacientii cu boala Paget trebuie monitorizati nedefinit. Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene si acetaminofenul sunt eficiente pentru controlul durerii. Dispozitivele ortopedice, bastoanele si cadrul pentru mers sunt utile pacientilor cu boala Paget care afecteaza membrele inferioare si au probleme ale greutatii corporale. Chimioterapia, radioterapia sau ambele sunt utilizate pentru a trata neoplasmele care apar in osul pagetic.

Patogenie si cauze

Au fost descrise trei faze ale bolii Paget. Aceasta debuteaza cu faza litica, o crestere a resorbtiei osoase cu anomalii ale osteoclastelor descoperite la locul afectarii osoase. Aceste osteoclaste sunt mai numeroase si au mai multi nuclei, pina la 100 fata de numarul normal de 5-10 nuclei. Aceste anomalii determina cresterea turnover-ului osos de 20 de ori fata de normal. Cresterea semnificativa a resorbtiei osoase conduce la a doua faza cunoscuta ca faza mixta de crestere rapida a formarii de os cu numeroase osteoblaste, morfologic normale. Osul nou format este anormal, fibrele de colagen nou formate sunt depozitate anormal.
In faza finala a bolii Paget, cunoscuta drept faza sclerotica, formarea de os domina iar acesta este format anormal, spongios si mult mai slab ca rezistenta. Acest model osos permite maduvei osoase sa fie infiltrata de fibre de tesut conjunctiv excesive si de vase de singe, conducind la hipervascularizatie.

Boala Paget poate fi monostotica, dar este mai frecvent multifocala, cu predilectie pentru scheletul axial: coloana vertebrala, pelvis, femur, sacrum si craniu. Orice os poate fi afectat insa. Dupa debut boala Paget nu se extinde de la os la os, dar poate deveni progresiva si se agraveaza la localizarile preexistente.
Afectarea vertebrala a bolii Paget este asociata cu complicatii incluzind compresia radacinilor nervoase si sindrom de coada de cal. Fracturile care sunt cele mai comune complicatii ale bolii au consecinte potential devastatoare. Mai rar osul pagetic sufera transformare sarcomatoasa.

Desi etiologia bolii nu este cunoscuta, au fost propusi factori genetici si ai mediului inconjurator. Aglomerarile etinice si geografice ale bolii sunt bine cunoscute. Boala Paget este comuna in Europa, America de Nord, Australia si rara in Asia si Africa. Aproximativ 40% dintre pacienti descriu istoric familial pentru boala. Unele studii sugereaza o legatura genetica pentru boala pe bratul cromozomial 18q, desi acest lucru nu a fost demonstrat la majoritatea familiilor cu boala Paget, sugerind heterogenitate genetica.
Un factor exogen a fost considerat dar niciodata dovedit in patogeneza bolii. Rezultatele din biopsiile osoase la pacientii cu boala Paget demonstreaza diferiti antigeni virali Paramyxoviridae, incluzind varicela si virusul sincitial respirator, localizati in osteoclaste. Totusi antigenul declansator ramine inca necunoscut.

Semne si simptome

Boala Paget este rara la pacientii sub 25 de ani si creste ca frecventa odata cu cresterea virstei. Se considera ca boala Paget se dezvolta la persoanele dupa decada a cincea de viata si este diagnosticata cel mai adesea la persoanele de 60 de ani. Incidenta bolii Paget la persoanele de 80 de ani este de 10%. Exista si o forma juvenila a bolii Paget, diferita de cea adulta.

Boala Paget este o afectiune localizata care poate fi monostatica - afecteaza doar un singur os. Acest tip reprezinta o treime dintre toate cazurile de boala. Poate fi si polistatica - afectind doua sau mai multe oase. Boala Paget nu se extinde de la un os la altul, iar localizarile noi sunt rare dupa diagnosticul initial, in schimb leziunile continua sa progreseze daca nu sunt tratate. Cele mai multe persoane sunt asimptomatice, la acestia boala este detectata incidental la un nivel anormal de crescut al fosfatazei alcaline sau anomalii radiografice caracteristice. Cind simptomele apar, durerea este cea mai comuna acuza. Alte persoane se prezinta cu simptome care includ fracturi patologice, insuficienta cardiaca congestiva, surditate cistigata, disestezii si slabiciune prin compresia radacinilor nervoase.

Examen fizic

Examinarea fizica poate fi normala la pacientii cu boala Paget, totusi semnele de afectare care pot fi prezente cuprind cresterea caldurii scheletice, deformari osoase, osteoartrita secundara si hiperexpansiunea craniului. Pierderea auzului poate fi aparenta in timpul examenului fizic. Deoarece acesti pacienti au si artrita gutoasa, trebuie examinati pentru prezenta tofilor. Coloana vertebrala este cea dea doua localizare a bolii. Zona lombara dezvolta stenoza sau cifoza. Daca boala afecteaza coloana toracica, pacientul prezinta compresia maduvei spinarii cu pierderea functiei nervoase.

Boala Paget a craniului poate fi asimptomatica. O treime dintre pacienti experimeteaza cresterea dimensiunilor capului cu sau fara deformare: boselare frontala, maxilar voluminos, alaturi de cefalee, surditate si rar lezare nervoasa cu pierderea senzatiilor. Problema neurologica cea mai comuna este surditatea prin compresia nervului cranian VIII si disfunctia cohleara. Tinitus si surditatea sunt cele mai comune simptome ale afectarii craniului. Surditatea poate fi de conducere prin afectarea osicioarelor urechii medii, senzoneurala prin compresia nervului auditiv si afectare cohleara sau mixta. Vertigo si tinitus apar cu o frecventa de 25% la acesti pacienti.
Daca sunt afectate oasele faciale pacientul poate avea deformari faciale cu colabarea cailor aeriene. fractura osului pagetic este o complicatie ocazionala si severa si poate fi traumatica sau spontana. Deoarece este un os lung, femurului este cel mai afectat. Fracturile osului pagetic se vindeca normal.

Durerea de spate si de git sunt acuze comune. Slabirea oaselor de la baza craniului conduc la platibazie, infundarea bazei craniului in coloana vertebrala.
Durerea progresiva, paresteziile membrelor, dezechilibrul ponderal sau incontinenta intestinala sau vezicala pot fi cauzate de compresia maduvei spinarii sau a nervilor spinali prin platibazie sau fracturi vertebrale. Greata, ametelile, sincopa, ataxia, incontinenta si dementa pot fi observate in hidrocefalus, invaginarea bazilara si sindroamele cerebelare sau cerebrale comprensive.
Persoanele cu boala Paget sunt asimptomatice, totusi o minoritate dintre persoanele afectate acuza diferite simptome, incluzind durerea osoasa - cel mai comun simptom, osteoartrita secundara cind boala Paget afecteaza zona adiacenta unei articulatii, deformarea osului, caldura locala excesiva prin hipervascularizare si complicatii neurologice prin compresia tesuturilor nervoase. Boala Paget poate fi monostotica, dar este mai frecvent multifocala, cu predilectie pentru scheletul axial: coloana vertebrala, pelvis, femur, sacrum si craniu. Orice os poate fi afectat insa. Dupa debut boala Paget nu se extinde de la os la os, dar poate deveni progresiva si se agraveaza la localizarile preexistente.

Evolutie si complicatii

Morbiditatea prin boala Paget poate fi extensiva si rezulta prin durerea osoasa, osteoartrita si fracturi. Mortalitatea in crestere asociata cu boala Paget se datoreaza complicatiilor bolii, mai ales a celor asociate cu fracturile si sarcomul. Cei mai multi pacienti cu boala Paget care dezvolta sarcom mor in 3 ani de la diagnostic. Hipervascularizarea osului determina singerare excesiva dupa fracturi sau interventie chirurgicala si este asociata cu consecinte potential severe.

Sarcomul osului pagetic

Dezvoltarea unui sarcom secundar in osul pagetic este cea mai letala complicatie; apare la 1% dintre pacientii cu boala Paget. Aceste sarcoame sunt agresive si multicentrice. Rata de supravietuire la 5 ani este zero. Histologic, majoritatea arata osteosarcom cu histiocitom malign fibros pentru restul de tumori.
Regimurile chimioterapeutice sunt relativ ineficiente si foarte toxice. Interventia chirurgicala este paliativa, totusi, diagnosticat la scheletul apendicular inainte de a metastaza, tratamentul chirurgical amelioreaza sansa de a supravietui. Sarcomul pagetic se prezinta cu durere sau fracturi patologice. Tumorile cu celule gigant multiple sunt observate rar in asociatie cu boala Paget. Localizarile frecvente sunt craniul si oasele faciale. Aceste leziuni raspund bine la terapia steroidica.

Diagnostic

Studii de laborator:
- analiza izoenzimei fosfatazei alcaline ajuta la identificarea contributiei hepatice la nivelul total de fosfataza alcalina
- la pacientii cu boala monostotica nivelul de fosfataza alcalina poate fi normal
- nivelul urinar de hidroxiprolina este ridicat deoarece reflecta cresterea activitatii osteoclastice si resorbtia osului, hidroxiprolina este un produs al distrugerii colagenului
- N-telopeptidul si alfa-C-telopeptidul sunt markeri sensibili pentru resorbtia osoasa
- fosfataza totala serica acida este o enzima osteoclastica crescuta in boala Paget dar de valoare clinica mica
- calciul si fosfatul seric sunt normale
- excretia urinara de calciu este normala
- hipercalcemia si hipercalciuria se dezvolta la pacientii imobilizati sau cu hiperparatiroidism asociat
- hiperparatiroidismul secundar apare la 15% dintre pacientii cu boala Paget prin aportul crescut de calciu fata de cererea scazuta
- peptidul IN - terminal procolagenic este un marker nou sensibil pentru formarea de os.

Studii imagistice.
Radiografia include drept elemente caracteristice:
In craniu, in faza litica sunt afectate oasele frontale si occipital si progreseaza in model mixt cu corpi sclerotici multifocali in stadiul intermediar al bolii cu aspect vatuit.
Corpii vertebrali devin mariti cu margine corticala proeminenta sau devin dens sclerotici, mimind limfomul sau boala metastatica - vertebra de fildes.
In pelvis elementele descrise cuprind ingrosarea liniei iliopectineale in stadiile initiale, progresind la scleroza focala si stralucire in stadiile tardive. Slabirea osului acetabular conduce la protruzia acetabulului si fractura de insuficienta.
In oasele lungi afectarea timpurie consta in liza osului subarticular, care avanseaza dea lungul diafizei cu aspect caracteristic de fisie de iarba. Oasele lungi sunt afectate primele in regiunea epifizeala, cu exceptia tibiei unde boala debuteaza in tubercul. Stadiile avansate ale bolii arata dezvoltarea de os deformat, mare, sclerotic cu trabecule subtiri. Femurul slabit si tibia devin arcuite sub stresul greutatii. Apar fracturile de insuficienta implicind caracteristic suprafata corticala convexa. Osteomalacia apare la suprafetele concave.

Tomografia computerizata evalueaza dezvoltarea de sarcoame pagetice si deformarile caracteristice ale oaselor.
Scintigrafia osoasa cu radionuclid scaneaza mai sensibil fata de radiografie. Se observa o absorbtie crescuta a radionuclidului la locurile afectate si osteoporoza circumscrisa. Scintigrafia urmareste activitatea bolii si raspunsul la tratament. Boala pagetica poliostotica poate fi diferentiata de metastazele osoase.

Examen histologic. Faza osteolitica initiala este marcata de zone cu resorbtie osoasa cu numar crescut de osteoclaste. Aceste osteoclaste anormale contin pina la 100 de nuclei. Faza osteoblastica secundara arata formare anormala de os poros. Episoadele repetate de formare de os au aspectul unor fragmente de os neregulate, asezate anormal, ca un mozaic. Osul pagetic este fibros, avid pentru calciu si fosfor. Spatiul medular este plin cu tesut conjunctiv vascularizat. Osul pagetic nu prezinta model haversian sau centralizarea vascularizatiei. Noul os este slab mineralizat si fara integritate structurala.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: osteomalacia, aosteoartrita, metastazele osoase, osteoporoza.

Tratament

Tratamentul bolii vizeaza controlul activitatii patogene si diminuarea sau prevenirea progresiei complicatiilor. Indicatiile de tratament include complicatiile bolii Paget: deformarile osoase, durerea osoasa, insuficienta congestiva cardiaca, hipercalcemia, compresia maduvei spinarii si a radacinolor nervoase, compresia osoasa a nervului opt cranian sau a nervului optic, formarea de calculi renali recurenta prin hipercalcemie sau a fracturilor. Cind boala Paget apare in jurul unei articulatii, tratamentul este administrat in incercarea de a preveni dezvoltarea osteoartritei. De asemenea, pacientii tineri cu boala Paget sunt tratati pentru a preveni complicatiile viitoare.

Terapia medicala.
Terapia medicala include administrare de bifosfonati si monitorizare seriata a markerilor ososi. Datorita riscului crescut de malignitate, pacientii cu boala Paget trebuie monitorizati nedefinit. Medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene si acetaminofenul sunt eficiente pentru controlul durerii. Dispozitivele ortopedice, bastoanele si cadrul pentru mers sunt utile pacientilor cu boala Paget care afecteaza membrele inferioare si au probleme ale greutatii corporale. Chimioterapia, radioterapia sau ambele sunt utilizate pentru a trata neoplasmele care apar in osul pagetic.

Calcitonina inhiba activitatea osteoclastelor si scade rapid resorbita osoasa. Calcitonina este disponibila din diferite surse: porcina, sintetica, din tipar, somon si umana. Regimul terapeutic folosit este de injectarea zilnica intramusculara pentru o luna urmata de trei injectii pe saptamina pentru citeva luni, iar durata totala a tratamentului depinde de severitatea bolii. Reducerea durerii apare la doua saptamini si este sustinuta pentru citeva luni. La 30-60% dintre pacientii tratati cu calcitonina porcina sau din somon apar anticorpii, iar acestia devin rezistenti la tratament. La alti pacienti apare hiperparatiroidismul secundar.

Plicamicina si nitratul de galiu. Plicamicina denumita anterior mitramicina este un antibiotic care inhiba sinteza de ARN. Administrarea intravenoasa pentru 10 zile reduce durerea si turnover-ul osos. Este asociata cu toxicitate dependenta de doza pentru maduva osoasa, ficat si rinichi si nu este aprobata pentru tratament in nici o tara. Nitratul de galiu inhiba resorbtia osoasa prin inhibarea pompei osteoclastelor, nu este aprobat inca.

Bifosfonatii se leaga de structurala minerala a osului (fosfor-calciu-fosfor) si inhiba formarea si disolutia cristalelor de fosfat de calciu. Acestia scad activitatea osteoclastelor si resorbtia de os, scad numarul de osteoclaste si stimuleaza secretia de osteoblaste. Noul os format in timpul tratamentului este lamelar-normal. Etridonatul este disponibil pentru tratament. Fata de calcitonina activitatea bolii ramine scazuta pentru multe luni si chiar ani dupa tratamentul cu bifosfonati. Acestia amelioreaza surditatea, compresia medulara, scad durerea osoasa. Alti bifosfonati folositi sunt pamidronat, alendronat, clodronat, tiludronat.

Terapia chirurgicala.
Indicatiile pentru tratament chirurgical al bolii Paget include deformarile osoase, fracturile patologice, compresiile nervoase si artritele degenerative ale coapsei si genunchiului. Reinlocuirea totala a coapsei sau osteotomia tibiei sunt eficiente pentru ameliorarea durerii si restaurarea mobilitatii. Terapia farmacologica cu bifosfonati poate fi folosita anterior operatiei pentru a reduce activitatea bolii si a preveni pierderea de singe din timpul interventiei.
Dupa chirurgie vindecarea osului poate fi prelungita si sa necesita reabilitare. Amputarea poate fi de asemenea necesara in prezenta unei transformarii maligne. Laminectomiile decompresive pot fi necesare daca terapia medicala nu poate induce recuperarea la cei cu sechele neurologice prin compresia maduvei spinarii.

Prognostic.
Morbiditatea prin boala Paget poate fi extensiva si rezulta prin durerea osoasa, osteoartrita si fracturi. Mortalitatea in crestere asociata cu boala Paget se datoreaza complicatiilor bolii, mai ales a celor asociate cu fracturile si sarcomul. Cei mai multi pacienti cu boala Paget care dezvolta sarcom mor in 3 ani de la diagnostic. Hipervascularizarea osului determina singerare excesiva dupa fracturi sau interventie chirurgicala si este asociata cu consecinte potential severe.

Tratamentul bolii Paget a suferit numeroase modificari in ultimii 25 de ani datorita dezvoltarii unor inhibitori specifici ai osteoclastelor si mai recent a unor bifosfonati potenti. La pacientii tratati cu succes cu calcitonina si bifosfonati noul os format sub tratament este lamelar, iar elementele radiologice, clinice, biochimice ale pacientului s-au ameliorat. Prin terapia cu noii bifosfonati activitatea bolii este astazi controlabila.