Boala Niemann-Pick

Sub denumirea de boală Niemann-Pick se reunesc un grup de afecțiuni ce au în comun metabolizarea defectuoasă a anumitor lipide, cu acumularea lor în diferite organe. Această maladie este una ereditară și face parte din categoria mai mare a bolilor de stocare a lipidelor.

Există trei forme majore de boală Niemann-Pick:
Tipul A – cauzată de absența sfingomielinazei acide, o enzimă lizozomală care ajută la degradarea sfingomielinei
Tipul B – o formă asemănătoare tipului A, dar cu prognostic mai favorabil
Tipul C – o formă rară de boală, în care capacitatea de a metaboliza colesterolul este semnificativ redusă

În general, simptomele bolii Niemann-Pick pot include pierderea capacităților motorii, organomegalie, demență, dificultăți de hrănire și stagnarea creșterii la copii. Debutul bolii poate fi în primele luni de viață (tipul A), în copilărie sau viața adultă (tipurile B și C). Nu există tratament specific pentru nici una dintre formele de boală Niemann-Pick, acestea fiind fatale într-un timp variabil (câteva luni până la zeci de ani).

Cauze și factori de risc

Formele A și B de boală Niemann-Pick sunt grupate în tipul I, datorită etiopatogeniei asemănătoare și sunt reunite sub denumirea de deficit de sfingomielinază acidă. Această enzimă lizozomală, codificată de gene de pe cromozomul 11, are ca rol scindarea sfingomielinei (fosfolipid) din sistemul macrofago-monocitar. În boala Niemann-Pick tip I, au fost identificate zeci de posibile mutații ale genei SMPD1, mai severe în tipul A. În tipul B, inversarea a doi aminoacizi permite sfingomielinazei o activitate restantă suficientă pentru a evita simptomele neurologice grave și instalarea precoce a bolii.

Tipul II de boală cuprinde în principal forma C, dar și D, o variantă și mai rară a bolii. Etiopatogenia sa implică esterificarea redusă a colesterolului, cu depunerea sa și a altor lipide în ficat, splină și creier. Genele responsabile sunt NPC1 și NPC2, de pe cromozomul 18. Majoritatea celor cu Niemann-Pick de tip C au o afectare a genei NPC1; până în prezent, există doar câteva zeci de familii recunoscute ca având o mutație a genei NPC2.

În cazul tuturor formelor de boală, transmiterea defectelor genetice este autozomal recesivă. Acest lucru înseamnă că fătul unei persoane afectate are un risc de 25% de a dezvolta boala. Totodată, există 50% șanse ca acesta să fie purtător asimptomatic al mutației și 25% să nu moștenească defectul genetic.

Boala poate apărea la orice persoană, dar mutațiile responsabile au o frecvență mai mare în anumite populații:

• Evreii Ashkenazi din Europa de est
• Populațiile din Tunisia, Maroc și Algeria
• Populația americană de origine spaniolă
• Populația din Nova Scoție

Semne și simptome

Boala Niemann-Pick de tip A are debutul în primele luni de viață, iar evoluția sa ireversibilă cauzează moartea în primii 2-3 ani. Manifestările sale sunt:

• Hepatosplenomegalie, detectată în jurul vârstei de 3 luni
• Dificultăți la hrănire, stagnare a curbei ponderale
• Pierdere progresivă a tonusului muscular și a reflexelor profunde, cu evoluție spre paralizie spastică
• Regresia achizițiilor psiho-motorii realizate de sugar până la acea vârstă
• Pancitopenie, secundar hipersplenismului

În tipul B, există numeroase modalități de debut. Cel mai frecvent, însă, primele semne și simptome apar în copilărie și includ:

• Hepatosplenomegalie
• Ciroză, hipertensiune portală, ascită
• Pneumonii repetate datorate infiltrării parenchimului pulmonar
• Trombocitopenie sau pancitopenie

În anumite forme ale bolii, evoluția simptomelor poate fi minimă, iar boala diagnosticată abia în viața adultă.

Afecțiunea de tip C se manifestă de regulă în copilărie, dar debutul său poate avea loc oricând între vârsta de sugar și cea de adult. Manifestările sale sunt:

• Distonie (contracție involuntară a musculaturii scheletice)
• Hepato-splenomegalie
• Icter post-natal
• Dificultăți de fonație
• Tremur, ataxie, crize tonico-clonice, demență progresivă

Diagnostic

Clinic

Boala Niemann-Pick nu poate fi diagnosticată doar pe baze clinice, dar există semne și simptome revelatoare, care justifică efectuarea unor investigații ulterioare, pentru a trasa un diagnostic de certitudine.

Suspiciunea clinică de boală Niemann-Pick de tip I trebuie să fie formulată atunci când se evidențiază:

• Hepatosplenomegalie, icter post-natal
• Întârziere în creștere sau regresie psiho-motorie după câteva luni
• Distonie musculară
• Dificultăți de hrănire a fătului

Circumstanțele clinice care sugerează afectarea Niemann-Pick de tip II sunt:

• Ascită fetală; afectare hepatică neo-natală care evoluează cu icter prelungit;
• Hepatosplenomegalie; hipotonie, urmată de semnele paraliziei progresive supranucleare – ataxie, diasartrie, distonie cu progresie lentă, începând din copilărie
• Simptome psihiatrice (asemănătoare cu depresia sau schizofrenia), în cazurile cu debut tardiv

Paraclinic

În cazul tuturor tipurilor de boală Niemann-Pick, sunt în curs de perfecționare tehnicile de diagnostic genetic. Analiza genelor NPD și NPC poate evidenția mutații tipice la peste 90% dintre cei afectați; analiza nu este încă disponibilă la scală largă.

Boala Niemann-Pick de tip I

Analizele ce completează tabloul de boală Niemann-Pick de tip I sunt: 

• Prezența unei pete maculare de culoare roșu-cireașă, la examenul fundului de ochi (în special în tipul A)
• Trombocitopenia (în tipul B) sau pancitopenia
• Creșterea colesterolului total, cu reducerea HDL-colesterol și creșterea LDL-colesterol; hipertrigliceridemie (tip B)
• Creșterea transaminazelor
• Infiltrat pulmonar interstițial, cu aspect nodular, pe radiografia toracică; prezența unei afectări pulmonare de tip restrictiv, la efectuarea probelor ventilatorii
• Vârsta osoasă radiologică întârziată, comparativ cu cea biologică, în tipul B

Activitatea sfingomielinazei acide
Testul care realizează diagnosticul de certitudine al bolii Niemann-Pick de tip A sau B este cuantificarea activității sfingomielinazei acide în periferie. Aceasta se realizează pe limfocite din sângele periferic sau limfoblaști din piele. Activitatea enzimatică a indivizilor afectați este sub 10% din ce a a unei persoane sănătoase.
Histologie
Atunci când determinarea activității enzimatice nu este disponibilă, se poate apela la examenul histologic al unui țesut afectat, pentru a evidenția modificări caracteristice. Componenta histochimică specifică bolii de tip I este celula spumoasă, încărcată cu lipide, denumită și celula Niemann Pick. Poate fi identificată în aspiratul medular. Aceasta nu este însă patognomonică, putând fi prezentă și în alte afecțiuni precum boala Wolfman și unele gangliozidoze.

Boala Niemann-Pick de tip C 
În acest tip al bolii, la analizele de rutină pot fi prezente:

• Scăderea HDL-colesterol
• Trombocitopenie sau pancitopenie

Abilitatea de esterificare a colesterolului
Acest test biochimic este cel mai sensibil și specific mijloc de diagnostic al bolii Niemann-Pick de tip II. Pe o cultură de fibroblaști, se realizează o încărcare cu colesterol exogen și se demonstrează capacitatea scăzută de metabolizare a acestuia. În majoritatea cazurilor, capacitatea de esterificare este foarte scăzută sau complet absentă; uneori, poate fi prezentă o activitate enzimatică restantă.
Histologie
Atunci când testul biochimic specific este absent, se poate recurge la evidențierea celulelor spumoase și a histiocitelor albastru-marin în măduvă. Alte produse biologice ce pot fi supuse studiilor de histologie sunt biopsiile de la nivelul splinei sau ficatului.

Diagnosticul prenatal

Diagnosticul prenatal al bolii Niemann-Pick este indicat în cazul pacienților ce au avut un copil cu această afecțiune, a cuplurilor care știu că sunt purtători ai mutațiilor specifice sau a evreilor Ashkenazi. Diagnosticul antenatal se poate realiza prin amniocenteză sau biopsie de vilozități coriale. Cultivarea celulelor obținute și determinarea activității sfingomielinazei acide este testul standard pentru boala Niemann-Pick tip I. În cazul tipului C, tehnicile de genetică moleculară sunt cele mai sensibile, testele biochimice pe culturi celulare fiind indicate doar ca ultimă alternativă.

Prognostic

Tipul A de boală are un prognostic infaust, toți pacienții decedând în cursul primilor 2-3 ani de viață, datorită manifestărilor neurodegenerative severe ale bolii. În cadrul tipului B, există o mare variabilitate în ceea ce privește simptomatologia și prognosticul. Majoritatea pacienților diagnosticați în copilărie supraviețuiesc până în perioada adultă, iar simptomele neurologice sunt minime.

Boala Niemann-Pick de tip C conduce invariabil la un deces prematur, dar există mari variații în ceea ce privește evoluția sa. Există câteva cazuri de supraviețuire până în decada a 6-a de vârstă. Prezența hidropsului fetal excluse supraviețuirea mai mult de câteva zile. Debutul cu insuficiență hepatică post-natală are un prognostic nefast, cu deces în primele 6 luni de viață. Supraviețuirea depinde, în cazul majorității pacienților, de vârsta de apariție a simptomelor neurologice. Atunci când debutul acestora este în copilărie, pacienții pot supraviețui până în adolescență, dar există numeroase cazuri ce au depășit vârsta de 30 de ani.

Tratament

Nu există un tratament curativ pentru boala Niemann-Pick. Se impune tratamentul simptomatic și suportiv, în funcție de manifestările și complicațiile bolii.

 

Tipul A:

• Fiziokinetoterapia poate fi utilizată pentru a reduce contractura musculară și a crește mobilitatea
• Poate fi necesară plasarea unui tub de alimentație, atunci când disfagia (și malnutriția ulterioară) sunt semnificative
• Sedativele pot ameliora calitatea somnului

 

Tipul B:

• Trombocitopenia poate duce la sângerări masive, fiind indicată utilizarea transfuziilor de sânge. Splenectomia ameliorează numărul de trombocite, dar exacerbează simptomele pulmonare și este indicată ca și ultimă opțiune
• Hiperlipemia impune un regim dietetic și/ sau tratamentul cu statine
• Suplimentarea cu oxigen poate ameliora simptomele pulmonare
• Sațietatea precoce datorată hepatosplenomegaliei poate compromite statusul nutrițional al pacientului; mesele frecvente, hipercalorice pot combate malnutriția
• Pacienții cu forme ușoare de boală și splenomegalie trebuie să evite sporturile de contact, pentru a evita ruptura de splină

 

Tipul C:

• Distonia poate fi ameliorată prin utilizarea anticolinergicelor și a fiziokinetoterapiei
• Crizele tonico-clonice pot fi ținute sub control cu anti-epileptice uzuale
• În stadiile avansate, este necesar managementul dificultăților de înghițire și prevenția infecțiilor 

Recomandări

În cazurile ușoare-medii ale bolii Niemann-Pick, se recomandă supravegherea și re-evaluarea funcțiilor motorii la fiecare 6 luni. În tipul B, probele ventilatorii realizate anual pot decela precoce o disfuncție pulmonară. Pacienții trebuie să evite alcoolul (agravează ataxia) și administrarea empirică a medicamentelor (pot agrava simptomele sau interfera cu medicația curentă).

Un cuplu care a avut un copil cu boala Niemann-Pick trebuie să beneficieze de consiliere genetică, atunci când dorește un alt copil.