Boala Fabry

Boala Fabry, deficienta de alfa-galactozidaza A sau angiokeratoma corporis diffusum este o afectiune metabolica rara. Este cauzata de deficienta unei enzime localizate pe cromozomul X. Enzima este cunoscuta drept ceramidetrihexozidaza sau alfa-galactozidaza A, necesara pentru a cliva o molecula de galactoza dintrun lipid care rezulta in principal din distrugerea celulelor rosii batrine. In aceasta boala exista o mutatie in gena care codeaza enzima in cauza determinind deficienta. Rezultatul este acumularea acestor lipide care in mod normal trebuie degradate.

Deoarece boala este X linkata, mama purtatoare a unei alele a genei defective poate sa o transmita copiilor sai intr-o maniera legata de sex. Copiii baieti au 50% nesansa de a mosteni boala iar fetitele au 50% nesansa de a fi purtatoare.
Copiii baieti prezinta de obicei manifestarile clinice ale bolii. Acestia pot prezenta senzatii de arsura in miini si picioare, secundar implicarii vaselor si nervilor periferici. O tumora a tegumentului caracteristica este angiokeratomul, caracterizat prin papule ale pielii proeminente, rosii-purpurii. Complicatiile mai severe ale bolii includ tulburarea circulatiei arteriale alaturi de atacuri cardiace precoce si atacuri cerebrale. Rinichii sunt progresiv distrusi, conducind la insuficienta renala. Tulburarile gastrointestinale dupa masa sunt frecvente. Femeile purtatoare pot prezenta opacizarea corneei si un grad de afectare mai scazut decit cel manifestat de catre barbati.

Pina recent controlul medical era simptomatic si consta in ameliorarea partiala a durerii cu agenti analgezici, protectia renala si vasculara cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, statine si acid folic, in timp ce dializa renala sau transplantul era disponibil pentru pacientii din stadiul final al insuficientei renale.

Dupa mai mult de o decada, terapia de inlocuire a fost aplicata eficient pentru tratarea bolii Gaucher. Recent este disponibila o terapie asemanatoare pentru boala Fabry. Se folosesc doua produse diferite de alfa-galactozidaza recombinata A in acest scop. Agalasidaza alfa este obtinuta din fibroblastele umane care au fost modificate prin activarea genelor. Agalasidaza beta este obtinuta din celulele ovariene ale hamsterului chinezesc care sunt modificate cu ADN din galactozidaza alfa umana. Ambele enzime recombinate utilizate sunt folosite in terapie si sunt capabile de a corecta fibroblastele cultivate de la pacienti cu boala Fabry.

Patogenie si cauze

Deficienta galactozidazei-alfa A duce la acumularea lizozomala a glicosfingolipidelor, predominant a cerebrozidelor. Acumularea difuza anormala a glicosfingolipidelor are loc in toate tesuturile. Aceasta produce balonarea si proliferarea celulelor endoteliale. Reactivitatea anormala a celulelor endoteliale cu modificarile fluxului sanguin cerebral si in vasele periferice au fost documantate prin metode imagistice de inalta acuratete.

Tulburarile in presiunea intraluminala si angioarhitectura sunt presupuse a conduce la dilatatie, angiectazia si dolicoectazie. Arterele vertebrobazilare apar mai succeptibile la arteriopatia de dilatatie. Arterele mici penetrante devin frecvent colabate si blocate. Infarctele cerebrale rezulta prin ocluzia vasculara cerebrala directa si prin distensia ramurilor vaselor dolicoectaziate.

Cauza precisa a incidentei crescute a atacului cerebral nu este cunoscuta. Factorii care pot contribui la riscul sau crescut cuprind oxidul nitric anormal si dilatatia endoteliala non-nitric oxid dependenta alaturi de deficienta activitatii sintetazei acidului nitric care conduc la functionarea aberanta vasculara. Hiperperfuzia paradoxala este observata in leziunile similare atacului cerebral. Complicatiile compresive non-ischemice ale arterelor intracraniene dolicoectatice includ hidrocefalusul, atrofia optica, nevralgia terminala si paraliziile nervilor cranieni.

Insuficienta renala secundara uremiei si hipertensiunii sunt cauzele majore de deces pentru barbatii cu boala Fabry intre 30-39 de ani, urmata de insuficienta cardiaca congestiva si accidentele cerebrovasculare.

Semne si simptome

Boala Fabry variaza ca semne si simptome si poate fi greu de diferentiat si diagnosticat daca nu se manifesta in maniera clasica sau la o persoana a carei familie nu este cunoscuta a avea boala Fabry. Prezentarea clasica este de barbat la care manifestarile initiale au debutat in copilarie sau adolescenta. Aceastea sunt reprezentate de parestezii intermitente sau cronice si episoade de tulburari gastrointestinale severe, intoleranta la caldura, hipohidroza sau anhidroza si angiokeratoame generalizate-criza Fabry.

Daca initial diagnosticul este ratat, acesta se va pune in fata unui pacient cu insuficienta renala in stadiu final sau insuficienta cardiaca alaturi de patologie cerebrovasculara cu mortalitate precoce. Daca boala este usoara in formele intermediare, se poate sa nu fie diagnosticata decit la virsta adulta, tardiv. Unele variante ale bolii Fabry prezinta doar insuficienta renala si/sau patologie cardiaca fara angiokeratoame.

In forma tipica a bolii aceasta debuteaza in copilarie si se manifesta prin:
- acroparestezii, senzatia cronica de arsura in membre
- furnicaturi neuropatice, disconfort acral.

Criza Fabry.
Criza Fabry intermitenta este termenul pentru durerea ascutita intermitenta, debilitanta care dureaza minute sau zile. Este frecventa la copii dar nu se manifesta in perioada de adult. Crizele pot fi declansate de orice tip de stress, incluzind bolile, temperaturile extreme, exercitiile sau trauma emotionala. Fata de durere criza se mai poate manifesta prin oboseala, febra moderata si artralgii.

La barbatii si femeile cu boala Fabry care reporteaza progresia renala, virsta medie a debutului era 38 de ani pentru ambele sexe. La barbatii si femeile care au raportat instalarea evenimentelor cardiace si cerebrovasculare, virsta medie a debutului era intre 43-47 de ani.

Febra recurenta si durerile vagi in miini si picioare, care rezulta prin durerea debilitanta in degete si ocazional intregul membru, precede de obicei semnele fizice ale bolii. Tipic febra, caldura, frigul sau exercitiile declanseaza durerea. Vertigo paroxistic apare ca o manifestare initiala a bolii Fabry, care ajuta la stabilirea initiala a diagnosticului. Al doilea tip de durere este cea cronica alaturi de disconfortul constant la nivelul miinilor si picioarelor, caracterizat de parestezii cu senzatie de arsura. Unii pacienti manifesta in cadrul exercitiilor fizice durere, fasciculatii si crampe ale picioarelor.

Angiokeratomul.
Sunt leziuni ale pielii tipice, dupa care este denumita si boala. Se manifesta de obicei dupa pubertate si cresc ca numar cu virsta, pot deveni generalizate si implica chiar mucoasa. Acestea apar prin depozitatrea lizozomala a cerebrozidelor in celulele endoteliale cutanate. Rezulta afectarea integritatii peretelui capilar si dezvoltarea de ectazii secundare.

Modificarile oculare.
Pot fi detectate in evolutia bolii, desi acestea pot fi extensive (afectind corneea, conjunctiva si retina), alterarea vizuala este neobisnuita. Boala Fabry se asociaza cu opacitatea corneeana care poate fi observata doar cu lampa cu fanta. Persoanele cu boala Fabry manifesta si depozite capsulare anterioare in cristalin sau depozite granulare in umoarea vitroasa - denumita cataracta Fabry.

Afectarea cardiaca.
O data cu inaintarea in boala, infiltrarea cardiaca poate determina angina pectorala, infarctul miocardic, prolapsul valvei mitrale, insuficienta cardiaca congestiva, hipertensiunea arteriala, insuficienta mitrala si hipertrofie ventriculara stinga. Alte elemente ale afectarii cardiace includ angina pectoris, anormalitati ale fusului aortic, aritmia, boala coronariana arteriala, infarctul miocardic, ischemia miocardica, anomaliile electrocardiogramei, leziuni valvulare, vene varicoase si vasomotricitate alterata.

Afectarea renala.
Este una dintre caracteristicile bolii Fabry si cauza cea mai frecventa a decesului, cel mai adesea cind pacientul are virsta de 30-35 de ani. Poliuria datorata defectelor de concentratie poate fi prima manifestare a malfunctiei renale, dar in multe cazuri nu conduce la un diagnostic prompt. Pe masura ce pacientul se apropie de virsta de 20 de ani, proteinuria creste o data cu inaintarea in virsta. Microscopia in lumina polarizata a sedimentului urinar demonstreaza globule de lipide birefringente (celule elpiteliale tubulare renale cu incluziuni lipidice) cu caracteristicele configuratiei crucii de Malta. Semnele deteriorarii renale nu sunt evidente decit cind pacientul inainteaza in virsta, desi leziunile sunt active inca din copilarie. La virsta de 35-40 de ani azotemia si proteinuria progresiva reflecta deteriorarea functiei renale. Uremia asigura stadiul terminal al bolii renale.

Afectarea cerebrala.
Depozitarea de glicolipide in sistemul nervos central determina pareza, convulsii, hemiplegie, afectiuni labirintice, afazie, tremor, alterari ale senzoriului, pierderea cunostintei. Alte evidente patologice ale sistemului nervos in cadrul bolii Fabry includ cefalee, pierderea auzului, afectiuni psihologico-psihiatrice, tinitus, tremor, vertigo. Depresia este frecvent intilnita la adultii cu boala Fabry.

Alte semne si simptome cuprind:
- pacientii pot dezvolta edem cronic al picioarelor inainte de disfunctia renala sau cardiaca
- este prezenta intoleranta la caldura prin hipohidroza
- afectarea sistemului digestiv determina diaree fara singe si proctocolita
- reumatologic se intilneste artrita la articulatiile interfalangiene distale cu pierderea mobilizarii in articulatia temporomandibulara
- retardul mental, pierderea auzului, hipotiroidism subclinic.

Examenul fizic implica examinarea pielii, inimii, plaminilor, extremitatilor, globilor oculari si a sistemului neurologic.

Examenul pielii.
Tipic bolii este angiokeratomul-papule rosii sau albatru-negre care variaza in dimensiuni de la punctate la 0,5 cm, verucuoase. Leziunile mici initiale pot sa nu fie hiperkeratice, totusi pe masura ce leziunea imbatrineste si se mareste suprafata devine crustata. Poate apare o discreta crestere verucoasa. Papulele sunt simetrice si nu dispar la vitropresiune. Angiokeratomul poate apare aproape oriunde, totusi tipic scutesc fata, scalpul si urechile. Leziunile tind sa se concentreze intre ombilic si genunghi, cu predilectie pentru scrot, penis, zona lombara, inghinala, coapse si vulva. Unii autori au caracterizat angiokeratomul ca aparind in zona de imersiune in cada a corpului la baie. Alte evidente ale pielii includ venele varicoase, edemul de staza, limfedemul bratelor si miinilor si al pleoapelor superioare.

Examenul cardiac.
Boala Fabry este asociata cu o prevalenta inalta a morbiditatii cardiace. Se pot ausculta murmure asociate regurgitarii mitrale si stenozei. Hipertrofia ventriculara stinga este asociata cu boala avansata. Se noteaza semnele insuficientei cardiace congestive si ale hipertensiunii.

Examenul pulmonar cuprinde auscultatia wheezing-ului si prezenta dispneei.

Examenul extremitatilor cuprinde notarea limfedemului si a venelor varicoase.
Examenul auditiv. Pierderea auzului poate fi o trasatura familiala in cadrul bolii Fabry. Deficietele vestibulare si auditive la pacientii cu boala Fabry sunt responsive la terapia de inlocuire enzimatica.

Examenul ocular.
Modificarile oculare pot fi specifice, iar diagnosticul se pune pe baza descoperirilor examenului oftalmoscopic. Modificarile corneene variaza de la incetosarea difuza a vederii pina la opacizarea corneei caracterizata de striuri care pornesc de la centru si progreseaza spre periferie. Modificarile sunt identice cu cele din intoxicatia cu clorochina sau amiodarona.
Cataracta capsulara posterioara cu depozite granulare poate fi primul semn al implicarii oculare si este caracteristica. Ocazional se pot evidentia dilatatii anevrismale ale venulelor din conjunctiva bulbara.

Examenul neurologic.
Implicarea vaselor mici multifocale poate determina hemiplegie, hemianestezie, tulburari ale echilibrului si modificari ale personalitatii. Malformatia Chiari de tip I a fost raportata la unii pacienti cu boala Fabry.

Examenul scheletului. Osteopenia si osteoporoza sunt asociate cu boala Fabry. Osteonecroza capului femural si tibiala distala au fost de asemenea notate. Osteopenia este frecventa la bolnavii cu boala Fabry.

Examenul gastrointestinal. Simptomele sunt similare bolii inflamatorii intestinale si se amelioreaza in cadrul terapiei enzimatice.

Diagnostic

Studii de laborator:
- analiza urinei - sedimentul urinar contine celule cu globule lipidice birefringente denumite cruci de Malta
- evaluarea hemoleucogramei, echilibrului electrolitic, timpului de protrombina si cel al tromboplastinei partial activate in cadrul suspectarii unui atac cerebral acut
- evaluarea nivelului de globotriaosilceramida si glicosfingolipide - crescut
- analiza enzimatica a plasmei sau leucocitelor - deficit de alfa-galactozidaza A
- femeile purtatoare pot prezenta activitate enzimatica, de aceeea efectuarea testului ELISA este util pentru a demonstra statutul de purtatoare
- analiza ADN-ului izolat din singe sau din specimene de biopsie este folosita pentru analiza secventei genei implicate si identificarea cauzei mutatiei genice.

Teste imagistice.

Radiografia toracica simpla poate videntia cardomegalia.

Echocardiografia este indicata pentru investigarea unei posibile surse de emboli. Poate evidentia anomaliile valvulare cardiace, hipertrofia ventriculara si anomaliile fluxului sanguin.

Angiografia de rezonanta magnetica, angiografia computer tomografica sau angiografia cerebrala sunt efectuate pentru a identifica arteriopatia de dilatare a vaselor, stenoza sau ocluzia.

Electrocardiograma anormala include evidentierea bradicardiei sinusale, modificarile nespecifice ale segmentului ST, inversarea undei T si scurtarea intervalului PR. Pot fi prezente elementele hipertrofiei ventriculare stingi si ale lezarii ischemice.

Teste efectuate.

Evaluarea psihosomatica. In aceste familii este necesara o evaluare a anxietatii, depresiei clinice, intentiei suicidale si a abuzului de substante.
Evaluarea pulmonara. Se va efectua o analiza a sputei, biopsia pulmonara sau ambele in cazul implicarii pulmonare severe.
Evaluarea oftalmologica se efectueaza cu lampa cu fanta prin microscopie pentru a descoperi modificarile specifice ale corneei, lentilelor, conjunctivei si retinei.


Examenul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: tromboza de artera bazilara, infarctul cardioembolic, sindroamele sinusului cavernos, sindroamele de disectie, sindroamele lacunare, infarctul de artera cerebrala posterioara, amnezia tranzitorie globala, angiokeratomul Fordtce, deficietul de beta-galactozidaza tipul adult, aspartilglicosaminuria, deficienta de alfa-N-acetilgalactosaminidaza, bata-manosidoza, fucosidoza, scleroza multipla, sialidoza.

Tratament

Fiind o boala multisistemica necesita terapii si interactiuni intre multipli specialisti. Tratamentul doreste sa extinda speranta de viata a pacientilor si sa creasca gradul de confort a acesteia. Diagnosticarea precoce in evolutie a bolii mareste durata de viata a bolnavilor si amelioreaza calitatea vietii acestora. Administrarea de alfa-galactozidaza recombinata umana prin terapia de inlocuire poate intirzia distrugerea cardiaca, renala si neurala a bolnavilor.

Terapia dermatologica.
Tratamentul cu dioxid de cabon-laser poate ameliora aspectul cosmetic prin inlaturarea angiokeratoamelor de pe piele. Terapia laser YAG, cea cu vapori de cupru sunt utilizate de asemenea pentru tratarea angiokeratoamelor.
Hiperhidroza poate fi tratata cu agenti antiperspiranti topici sau sistemici. Hipohidroza sau anhidroza mai pot beneficia de aplicatii topice umede de lichid lacrimal artificial sau saliva.

Terapia nefrologica. Insuficienta renala este cauza cea mai frecventa a decesului si poate fi tratata prin hemodializa sau transplant renal. Transplantul renal poate fi mai eficient pentru pacienti deoarece inlocuieste o sursa a enzimei lipsa-alfa-galactozidaza A.

Terapia pulmonara. Boala pulmonara obstructiva este o problema in stadiile avansate ale bolii. Pacientii trebuie descurajati fata de fumatul de tigarete.

Terapia genica. In ultimii ai, secventierea genei alfa-galactozidazei A permite tratamentul teoretic prin tehnologie recombinanta.

Terapia neurologica. Agentii antiplachetari au fost utilizati pentru preventia secundara a atacului cerebral, dar eficienta lor nu a fost dovedita. Anticoagulantele sunt necesare daca se suspecteaza embolia cardiaca. Nuropatiile dureroase pot fi tratate cu numeroase medicamente. Carbamazepina si fenitoina sunt folosite.

Terapia enzimatica de inlocuire.
Se folosesc doua enzime agalazidaza-alfa si agalazidaza-beta pentru a normaliza functia renala, cea cardiaca si fluxul sanguin cerebrovascular. Daca aceasta terapie modifica incidenta natirala a atacurilor cerebrale este inca incert.

Terapia chirurgicala.
Insuficienta renala este o indicatie clara pentru transplantul renal. Totusi, acesta poate sa nu modifice cursul bolii in alte organe si sisteme.
Transplantul de ficat fetal a fost incercat la un numar mic de pacienti. Nu s-a inregistrat nici o modificare in nivelul de alfa-galactozidaza A din ser sau leucocite.

Prognostic.
Putini barbati afectati traiesc peste 50 de ani. Exista o varianta de boala cu implicare cardiaca la barbati in care exista suficienta enzima pentru a nu permite dezvoltarea insuficientei renale, afectarii neurologice si a modificarilor pielii. Acesti pacienti dezvolta cardiomiopatie.
Femeile heterozigote au o durata de viata mai lunga deoarece acestea dezvolta manifestari cardiace si renale tardiv in viata.

Dupa un atac cerebral recurenta acestuia este frecventa, cu un interval mediu pina la prima recurenta de 6 ani la hemizigoti.

Consilierea genetica este necesara pentru familiile cu boala Fabry. Deoarece boala este X-legata, toate fiicele barbatilor afectati sunt purtatoare si nici un fiu al barbatilor afectati nu va prezenta gena.