Anomaliile cromozomiale
Autor: Dr. Stiuriuc Simona
Anomaliile cromozomiale sau aberatiile cromozomiale reprezinta lipsa, neregularitatea sau surplusul unei portiuni din ADN-ul cromozomial. Pot fi determinate de un numar atipic de cromozomi sau de o anomalie structurala in unul sau mai multi cromozomi.
Cariotipul se refera la un set complet de cromozomi ai unui individ care poate fi comparat cu un cariotip normal pentru specie prin testare genetica.
Cromozomii sunt structuri fine helicoidale aflate in nucleul celulelor corpului si care contin genele. Oamenii au intre 20.000 si 25.000 de gene care determina caracteristici precum culoarea ochilor sau a parului. De asemenea acestea directioneaza cresterea si dezvoltarea fiecarei parti a corpului. Fiecare persoana normal are 23 de perechi de cromozomi sau in total 46. Nou-nascutul mosteneste cate un cromozom din pereche de la fiecare parinte. (4)
Uneori, oamenii se nasc cu prea multi sau prea putini cromozomi sau cu anumite parti lipsa sau rearanjate din acestia. Aceste erori ale numarului sau structurii cromozomilor pot determina o varietate de defecte congenitale variind de la usoare pana la severe. Unele anomalii cromozomiale determina avort sau nasteri de feti morti. (3)
Anomaliile cromozomiale pot fi detectate sau confirmate prin aceasta testare citogenetica. Anomaliile cromozomiale apar de obicei cand exista o eroare in diviziunea celulara dupa meioza sau mitoza. Exista multe tipuri de aberatii cromozomiale. Ele pot fi grupate in doua grupe principale: numerice si structurale. (5)
Cariotipul
In ultimul secol tehnologia coloratiei cromozomilor si a observarii lor sub microscop s-a imbunatatit dramatic ducand la dezvoltarea citogeneticii – studiul cromozomilor si a aberatiilor cromozomiale. Cariotipul este de fapt o poza a cromozomilor colorati. Constructia unui cariotip incepe cu prelevarea unor celule vii, de obicei limfocite. Limfocitele sunt cultivate intr-un mediu de cultura si apoi colorate si examinate la microscop. Se fac apoi poze intr-o anumita ordine. Diferite regiuni cromozomiale se coloreaza mai bine decat altele, ducand la modelul caracteristic in benzi pentru fiecare cromozom. Exista cateva tehnici diferite de coloratie, fiecare cu avantajele si limitarile sale. (6) (2)
Cauzele si factorii de risc
Anomaliile cromozomiale apar de obicei ca rezultat al urmatorilor factori:
Meioza
Aberatiile cromozomiale sunt de obicei rezultatul unui defect in diviziunea celulara. Meioza descrie diviziunea celulara pe care o sufera gametii. Normal meioza determina injumatatirea materialului cromozomial, astfel fiecare parinte contribuie cu 23 de cromozomi la o sarcina. Rezultatul este un ovul sau spermatozoid cu doar 23 de cromozomi. Cand are loc fertilizarea numarul normal de 46 de cromozomi determina fetusul. Daca meioza nu se desfasoara corect, un ovul sau spermatozoid poate avea mai multi cromozomi sau mai putini. Dupa fertilizare fetusul va primi un extracromozom (trisomie) sau ii va lipsi un cromozom (monosomie). (4)
Sarcinile cu trisomie sau monosomie pot ajunge la termen si da nastere unui nou-nascut cu probleme de sanatate sau pot sfarsi printr-un avort sau un fetus mort in uter, datorita anomaliei cromozomiale. Studiile arata ca in primul trimestru avorturile sunt in proportie de 60% cromozomial anormale. Dintre nou-nascutii morti la nastere 5-10% au o anomalie cromozomiala. (6) (3)
Mitoza
Mitoza descrie diviziunea celulara a restului celulelor corpului, in afara de cele sexuale. Normal mitoza duce la duplicarea si apoi injumatatirea materialului cromozomial, astfel fiecare celula isi dubleaza numarul de cromozomi la 92 si apoi il imparte in jumatate pentru a rezulta normalul de 46. Mitoza incepe in fetus dupa fertilizare. Procesul se repeta pana cand se formeaza copilul. Mitoza continua pe toata durata vietii omului, pentru a regenera noi celule cutanate si alte tipuri celulare care sunt distruse sau inlocuite.
In timpul sarcinii o eroare in mitoza poate apare la fel ca si erorile meiozei. Daca cromozomii nu se impart in jumatati egale, noile celule pot avea un cromozom in plus (47) sau in minus (45). Acesta este un alt mod in care un copil se poate naste cu anomalii cromozomiale. Erorile mitozei sunt responsabile pentru unele cazuri de mozaicism. (5) (2)
Varsta materna
Cand mama va avea 35 de ani la nastere poate fi sfatuita asupra unei consilieri genetice sau diagnostic prenatal, cum este amniocenteza, datorita varstei. Exista o diferenta fundamentala in modul de producere al gametilor. Femeile se nasc cu toate ovulele care incep sa se maturizeze la pubertate. In timp, sunt mai putine ovule disponibile in ovare. Daca femeia are deja 35 de ani, ovulele din ovare au de asemenea 35 de ani. Riscul unui copil de a se naste cu anomalii cromozomiale creste odata cu varsta mamei. Unii medici considera ca si ovulele imatranesc si pot avea un numar incorect de cromozomi la momentul fertilizarii. Erorile meiozei pot fi mai frecvente ca rezultat al procesului de imbatranire.
Pe de alta parte, barbatii produc sperma noua continuu. De aceea un barbat de 35 de ani nu are o sperma cu aceeasi varsta. Totusi, studiile recente arata ca barbatii peste 45 de ani pot avea un risc mai mare de conditii autosomal dominante noi transmise copiilor lor. (7) (1)
Mediul inconjurator
Multi parinti care au un copil cu anomalii cromozomiale se intreaba daca expunerea la diferiti factori de mediu de-a lungul anilor nu a contribuit la problema. Pana astazi nu s-a descoperit niciun astfel de factor (microunde, ultraviolete, raze X, medicamente, alimente etc.) care sa determine anomaliile. Exista unele date care sustin ca modul anormal al corpului femeii de a procesa acidul folic poate contribui la acumularea anomaliilor cromozomiale. Teoria nu a fost dovedita dar avand in vedere riscul se recomanda femeilor insarcinate sa suplimenteze aportul de acid folic. (4)
Anomaliile numerice
Numarul anormal de cromozomi este denumit aneuploidie si apare cand unui individ ii lipseste fie un cromozom dintr-o pereche (monosomie) sau are mai mult de doi cromozomi intr-o pereche (trisomie, tetrasomie, etc). Un exemplu de anomalie numerica cromozomiala la oameni este sindromul Down sau trisomia 21. S-a determinat ca trisomia este rezultatul varstei inaintate a mamei. Un exemplu de monosomie este sindromul Turner, in care individul se naste doar cu un cromozom sexual, un X. (7)
Celulele aneuploide si cele normale diploide pot ocazional exista simultan in acelasi organism. Aceasta conditie este cunoscuta drept mozaicism si implica doua sau mai multe populatii celulare distincte derivate dintr-un singur zigot sau ovul fertilizat. Mozaicismul poate implica cromozomii sexuali sau autosomali, dar cel mai adesea implica pe cei sexuali. Este observat la aproximativ 0,2% dintre fetusii prenatali, 1% din pacientii cu sindrom Down, 10% din cei cu sindrom Klinefelter si peste 30% dintre pacientii cu Turner. Semnificatia clinica a mozaicismului depinde de proportia si distributia tisulara a celulelor aneuploide. (8)
Anomaliile structurale
Cand este alterata structura cromozomului, acesta poate lua diferite forme:
- deletii
- duplicatii
- translocatii
- inversii
- insertii
- inele
- izocromozomi.
• Deletiile cromozomiale
Deletia genelor sau mutatiile deletii sunt anomalii genetice in care o parte a cromozomului sau o secventa de ADN lipseste. Deletia este pierderea materialului genetic. Orice numar de nucleotide poate fi sters, de la o singura baza pana la piese intregi ale cromozomului. Deletiile pot fi cauzate de oricare erori in crossover-ul cromozomilor in timpul meiozei. Ele determina conditii genetice severe.
Deletiile pot fi de mai multe tipuri:
- deletii terminale: o deletie care apare la capatul cromozomului
- deletii intercalare: deletie care apare in interiorul cromozomului
- microdeletii: o deletie mica (pana la 5 Mb care poate include zeci de gene).
Microdeletiile sunt regasite la copiii cu anomalii fizice. O deletie mare va determina un avort imediat. (4) (1)
Efectele deletiilor:
Acestea pot afecta vederea, mirosul, culoarea pielii sau greutatea. Deletiile mici sunt mai rar fatale; cele mari sunt de obicei fatale. Unele deletii medii duc la conditii genetice umane identificabile (sindromul Williams). Deletiile sunt responsabile de o paleta de conditii genetice, incluzand unele cazuri de infertilitate masculina si doua treimi din cazurile de distrofie musculara. Deletia unei parti a bratului scurt a cromozomului 5 determina sindromul Cri du chat. Deletiile genelor codante ale SMN determina atrofia musculara spinala, cea mai comuna cauza genetica de deces infantil. (4) (5)
Identificarea deletiilor:
Introducerea tehnicilor moleculare alaturi de metodele citogenetice clasice a imbunatatit in ultimii ani potentialul diagnostic pentru anomaliile cromozomiale. In special, hibridizarea genomica comparativa bazata pe folosirea unor clone genice promite o strategie sensibila pentru detectarea modificarilor ADN. (3)
• Duplicarea cromozomiala sau amplificarea genica
Este un mecanism major prin care se genereaza material genetic nou in timpul evolutiei moleculare. Reprezinta orice duplicare a unei regiuni a ADN-ului care contine gene. Pot fi consecinta unor tipuri de erori in replicarea ADN si masinariei de reparare cat si prin capturarea fortuita de elemente genetice izolate. Sursele frecvente ale duplicarilor genetice cuprind recombinarea homoloaga ectopica, retrotranspozitia, aneuploidia, poliploidia si alunecarea replicarii.
Duplicarea genelor este vazuta de catre cercetatori ca o inovatie evolutiva. Duplicarea creaza o a doua copie a unei gene, libera de presiunea selectiei. Daca o copie a genei sufera o mutatie care ii afecteaza functia, cea de-a doua copie poate servi ca rezerva si isi continua functia corect. Genele duplicate acumuleaza mutatii mai repede decat o gena functionala cu o singura copie, dupa mai multe generatii de organisme, fiind posibila pentru una din cele doua copii sa dezvolte o functie noua si diferita. (8) (2)
Efectele duplicatiilor:
Duplicatiile cromozomiale pot duce la conditii neurologice precum sindromul Rett-like si boala Pelizaeus-Merzbacher. Astfel de mutatii daunatoare vor fi pierdute in populatie si nu vor fi pastrate sau dezvolta noi functii. Totusi, multe duplicatii nu sunt in detrimentul sau beneficiul organismului, aceste secvente neutre putand fi pierdute sau raspandite in populatie prin genetic drift.
Duplicatiile oncogenelor sunt o cauza comuna a multor tipuri de cancer (cancer de san, cervical, colorectal, esofagian, gastric, glioblastomul, hepatocelular, ovarian, neuroblastomul, sarcomul, cancerul pulmonar cu celule mici). In astfel de cazuri duplicatiile apar intr-o celula somatica si afecteaza doar genomul celulelor caceroase, nu intreg organismul si mai putin mostenitorii. (7)
Identificarea duplicatiilor:
Cele doua gene care exista dupa o duplicatie sunt denumite paraloge si codeaza proteine cu functie sau structura similara. In schimb, genele ortologe sunt prezente in diferite specii fiind derivate original din aceeasi secventa ancestrala. Este importanta diferentierea intre paraloge si ortologe in cercetarea biologica. Tehnologii precum hibridizarea genomica comparativa sunt folosite pentru a detecta anomaliile cromozomiale. Duplicatiile genetice pot fi identificate si prin folosirea platformelor de secventiere de ultima generatie. (6)
• Translocatiile cromozomiale
Reprezinta o anomalie cromozomiala cauzata de rearanjarea partilor intre cromozomi nonomologi. Cand translocatia uneste doua gene de altfel separate se creeaza o fuziune genetica, frecventa in cancere. Translocatiile pot fi echilibrate sau neechilibrate (schimbul cromozomial este inegal ducand la gene in plus sau lipsa). (7)
Tipuri de translocatii:
- Translocatiile reciproce:
Sunt un schimb de material intre cromozomi nonomologi. Incidenta este de 1 la 650 de nou-nascuti. Astfel de translocatii sunt neutre si pot fi descoperite la diagnosticul prenatal. Totusi, purtatorii de translocatii reciproce echilibrate au risc crescut de a forma gameti cu aceeasi eroare ducand la avorturi sau copii cu anomalii. Purtatorii acestor translocatii sunt in general sanatosi, totusi 6% dintre acestia au simptome precum autismul, dizabilitatea intelectuala sau anomalii congenitale.
Este importanta diferentierea intre translocatiile cromozomiale in gametogeneza, datorita erorilor in meioza si cele care apar in mitoza celulelor somatice. Prima determina anomalii in toate celulele copilului, pe de alta parte translocatiile somatice determina anomalii doar in linia celulara afectata, cum se intampla in leucemia mielogena cronica cu translocatia cromozomului Philadelphia. (6)
- Translocatiile Robertsoniene:
Sunt un tip de translocatii reciproce cauzate de rupturi langa centromer a doi cromozomi acrocentrici. Schimbul reciproc creaza un cromozom gigant metacentric si unul foarte mic care poate fi pierdut din organism cu putine efecte deoarece contine putine gene. Cariotipul care rezulta are doar 45 de cromozomi deoarece doi dintre ei au fuzionat. Fenomenul nu are efect direct asupra fenotipului, deoarece singurele gene de pe bratul scurt al acrocentricilor sunt comune la toti si sunt prezente in numar de copii variabile. Purtatorii acestor translocatii nu au anomalii fizice, dar exista riscul de a avea gameti neechilibrati care duc la avorturi sau copii anormali. De exemplu, purtatorii translocatiilor cromozomului 21 au riscul de a avea copil cu sindrom Down. (5) (7)
Efectele translocatiilor:
Unele boli umane determinate de translocatii cuprind:
- cancerul: cateva forme de cancer sunt cauzate de translocatii dobandite (leucemia acuta si cronica mielogena, sarcomul Ewing)
- infertilitatea: parintii purtatori ai translocatiei sunt asimptomatici dar fetusii conceputi sunt neviabili
- sindromul Down: cauzat de translocatia Robertsoniana a cromozomului 21 bratul lung pe cromozomul 14 bratul lung
- t (8;14) (q24;q32): limfom Burkit
- t (11;14) (q13;q32): limfom cu celule in manta
- t (14;18) (q32;q21): limfom folicular
- t (10; (diferite)), (q11; (diferite)): cancer papilar tiroidian
- t (2;3) (q13;p25): cancer folicular tiroidian
- t (8;21) (q22;q22): leucemie mieloblastica acuta cu maturatie
- t (9;22) (q34;q11): leucemia cronica, acuta mielogena
- t (15;17) (q22;q21): leucemia acuta promielocitica
- t (12;15) (p13;q25): leucemia mieloida acuta, fibrosarcomul congenital, carcinomul mamar secretor
- t (11;18) (q21;q21): limfomul MALT, t (x;18) (p11. 2;q11. 2): sarcomul sinovial
- t (1;11) (q42;q14.3): schizofrenia, t (1;19) (q10;p10): oligodendrogliomul si oligoastrocitomul
- t (2;5) (p23;q35): limfomul anaplastic cu celule mari
- t (11;22) (q24;q11.2-12): sarcom Ewing
- t (17;22) : dermatofibrosarcom, t (1;12) (q21;p13): leucemia mielogena acuta.
Identificarea translocatiilor:
Translocatia este detectata prin studii citogenetice sau un cariotip al celulelor afectate. (8)
• Inversiunile cromozomiale
Reprezinta rearanjarea cromozomilor in care un segment este inversat capat la capat. Apare cand un singur cromozom sufera rupturi si se rearanjeaza singur.
Tipuri de inversiuni cromozomiale:
- Inversiunile paracentrice:
Nu includ centromerul iar ambele rupturi apar pe un singur brat al cromozomului.
- Inversiunile pericentrice:
Cuprind centromerul si exista un punct de rupere pe ambele brate. (6)
Efectele inversiunilor cromozomiale:
Inversiunile nu determina anomalii cromozomiale la purtatori atat timp cat rearanjarea este echilibrata fara ADN in plus sau lipsa. Totusi, la persoanele heterozigote pentru o inversiune, exista o extraproductie de cromatide anormale, ducand la fertilitate scazuta datorita producerii de gameti neechilibrati. Cea mai frecventa inversiune la oameni este pe cromozomul 9: inv (9) (p12;q13). Aceasta inversiune este in general considerata a nu avea efecte negative, dar exista suspiciunea cresterii riscului de avorturi sau infertilitate la unii indivizi afectati. (4)
Identificarea inversiunilor:
Tehnicile citogenetice pot detecta inversiunile. Totusi, la majoritatea speciilor inversiunile mici raman nedetectate. Familiile care pot fi purtatoare de inversiuni pot solicita consiliere genetica si testare genetica.
• Insertiile cromozomiale
In genetica o insertie sau o mutatie insertie este adaugarea uneia sau a mai multor perechi de baze nucleotide intr-o secventa ADN. Insertiile au loc frecvent in regiunile microsatelite, datorita alunecarii ADN polimerazei. Pot avea dimensiuni diferite de la o baza inserata incorect intr-o secventa ADN pana la o sectiune dintr-un cromozom inserata intr-un altul. La nivel cromozomial insertia se refera la inserarea unei secvente largi intr-un cromozom, fiind consecinta unui crossover inegal in meioza. (8) (3)
Efectele insertiilor:
Insertiile pot fi in particular hazardoase daca apar pe un exon, regiunea de codare a unei gene. Insertiile duc la sinteza de proteine truncate care nu functioneaza corect sau deloc si pot determina un numar de conditii genetice in functie de gena in care are loc insertia.
• Inelele cromozomiale
Reprezinta un cromozom ale carui brate au fuzat intre ele pentru a forma un inel. Se pot forma in celule dupa actiunea mutagenilor precum radiatiile, dar pot fi si spontani in timpul dezvoltarii.
Efectele inelelor cromozomiale:
Aceste anomalii cromozomiale pot determina conditii genetice umane. Desi sunt foarte rare, inelele pot fi regasite in aproape toti cromozomii umani. Conditiile aparute prin formarea unui cromozom inelar cuprind:
- sindromul cromozomului inelar 20 asociat cu epilepsie
- cromozomul inelar 14 si 13 asociate cu retard mental si fizionomie dismorfica
- inelul cromozomial 15 este asociat cu retard mental, dwarfism si microcefalie
- formarea unui inel din cromozomii X determina sindrom Turner.
Simptomele observate la acesti pacienti sunt determinate mai mult de deletia genelor din regiunile telomerice, decat de formarea structurii inelare. (8)
• Izocromozomii
Sunt cromozomi care au pierdut unul din brate si l-au inlocuit cu o copie exacta a celuilalt brat. Fenomenul este observat uneori la femeile cu sindrom Turner sau in celulele tumorale.
Sindroamele de instabilitate cromozomiala:
Sunt un grup de conditii asociate cu instabilitatea cromozomiala si ruptura. Conduc adesea la tendinta crescuta de a dezvolta anumite tipuri de neoplazii.
Se cunosc urmatoarele sindroame de instabilitate cromozomiala:
- ataxia teleangiectazia, conditia ataxie-teleangiectazie-like
- sindromul Bloom, sindromul rupturii Nijmegen
- anemia Fanconi.
Modul de transmitere a anomaliilor cromozomiale
Cele mai multe anomalii cromozomiale apar ca un accident genetic in ovul sau spermatozoid, astfel anomalia ramane prezenta in toate celulele corpului. Unele anomalii cromozomiale pot totusi apare dupa conceptie, ducand la mozaicism (unele celule au anomalia altele nu). Anomaliile cromozomiale pot fi mostenite de la parinte sau fi „de novo”. Daca la studiile genetice parintii nu au anomalia, atunci aceasta nu a fost mostenita, totusi poate fi transmisa urmatoarele generatii. (7) (5)
Concluzii
Odata cu descoperirea in 1956 a numarului corect de cromozomi la oameni s-a stabilit ca anomaliile cromozomiale contribuie semnificativ la bolile genetice, ducand la pierderi reproductive, infertilitate, feti nascuti morti, anomalii congenitale, dezvoltare sexuala anormala, retard mental si patogeneza neoplasmelor. Anomaliile cromozomiale specifice au fost asociate cu 50% din avorturile spontane, 6% din nasterile de feti morti, 5% din cuplurile cu doua sau mai multe avorturi spontane si 0,5% dintre nou-nascuti. La femeile peste 35 de ani, anomaliile cromozomiale sunt detectate in aproape 2% din sarcini. (8)
intră pe forum