Anemia la copil

Sindroamele anemice sunt sindroame clinico-biologice care au mecanisme patogenice diverse și sunt caracterizate prin scăderea numărului de eritrocite și a hemoglobinei sub limita admisă ca normală pentru vîrstă.
Copilul, față de adult, prezinta mai multe forme particulare de anemie.

Tipuri de anemie a copilului

În funcție de principalele lor mecanisme fiziopatologice, anemiile pot fi:
A. Anemii cu producție scăzută de eritrocite și hemoglobină:
1. Anemii prin carență de material de construcție al eritrocitului matur
a. Anemii carențiale sau nutriționale fie prin carență de fier (anemie carențială feriprivă hipocromă și microcitară), fie prin carență de vitamina B12 și acid folic (anemii megaloblastice macrocitare)
b. Anemii prin insuficiență de producție medulară sau aplazii medulare prin alterarea celulelor stem cuprinzând anemii hipoplastice și anemii aplastice inclusiv anemia hipoplastică congenitală Fanconi.
2. Anemii prin infiltrație patologică a măduvei cu celule neoplazice:
a. proliferări blastice: leucemii acute sau cronice
b. metastaze medulare în neuroblastom
B. Anemii prin pierdere excesivă de eritrocite și hemoglobină: anemii posthemoragice acute prin deperdiție hemoragică în cazul hemoragiilor interne, externe, al diatezelor hemoragice sau pierderilor digestive oculte.
C. Anemii prin distrugeri excesive ale hematiilor care sunt fie anemii hemolitice ereditare fie anemii hemolitice dobândite:
1. Anemii hemolitice ereditare sau corpusculare:
a. Prin defect ereditar al membranei eritrocitare: sferocitoza ereditară, eliptocitoza ereditară, stomatocitoza ereditară, alterări ale fosfolipidelor și deficiențe ereditare de ATP-ază.
b. Prin anomalii ale metabolismului eritrocitar: secvența Embden- Mayernhof (deficiență de piruvatkinază, deficiență de hexokinază, deficienă de glucozo-fosfat izomerază), ciclul hexozomonofosfat (deficiența de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, anomalii ale glutationului)
2. Anemii hemolitice dobândite (extracorpusculare):
a. Neimunologice prin factori fizici, chimici, infecțioși
b. Imunologice: anemii hemolitice autoimune
Hemoglobina normală la sugar și copil variază în funcție de vîrstă. Astfel, hemoglobina medie în sângele recoltat din cordonul ombilical este 16,8 g/dl. La două săptămâni hemoglobina medie este 16,5 g/dl, de la 3 luni la 6 ani își păstrează valoarea de 12 g/dl iar între 7 și 12 ani este 13 g/dl.

În continuare articolul va trata cele mai importante tipuri de anemie întâlnite la sugar și copil. [5]

Anemia hipoplastică congenitală Blackfan Diamond

Face parte din grupul aplaziilor medulare sau a așa numitelor insuficiențe medulare. Este specifică sugarului afectând numai linia de maturare a eritrocitului sau linia eritroblastică. Se transmite autozomal recesiv sau autozomal dominant și este datorată incapacității de maturare a eritroblaștilor din măduvă cărora le lipsesc factori de creștere care să faciliteze transformarea lor în eritrocite mature și viabile.
Semnele bolii apar precoce, cel mai frecvent în primul trimestru de viață, des în prima lună. Cea mai mare parte din cazuri sunt cu debut în primul an de viață, fiind o anemie hiporegenerativă specifică sugarului. Semnul clinic dominant este paloarea tegumentului și a mucoaselor care apare progresiv. Pentru diagnostic este esențială absența hepatomegaliei, a adenopatiei, a icterului și a manifestărilor hemoragice care fac diagnosticul diferențial cu alte tipuri de anemii. La foarte mulți bolnavi întâlnim diverse malformații precum anomalii ale policelui și microcefalie, care se asociază cu anemia. [2]

Paraclinic

Examenul frotiului din sânge periferic este cel mai bun examen de laborator în cazul anemiilor deoarece analizează morfologia eritrocitelor, a trombocitelor și a leucocitelor. Pe frotiu se va evidenția anemie severă (foarte puține eritrocite pe câmpul microscopic), normocromă (eritrocitele au o culoare normală), normocitară (morfologia eritrocitului este normală) și aregenerativă (reticulocite în număr foarte mic sau absente, reticulocitele fiind precursorii eritrocitelor cu proveniență în măduva hematogenă). Leucocitele și trombocitele sunt normale, ceea ce diferențiază anemia Blackfan Diamond de alte tipuri de anemii precum Fanconi, care afectează și celelalte linii. Eritrocitele au o activitate crescută a esterazei eritrocitare și păstrează caracterele fetale întrucât sunt mult încărcate cu hemoglobină fetală, care are structură diferită față de hemoglobina adultului.

Mielograma este analiza măduvei osoase obținută prin puncție în creasta iliacă și este caracteristică acestei anemii. Se observă eritroblastopenie severă izolată prezentă aproape exclusiv pe precursurii eritrocitului, adică pe proeritroblaști. Eritropoietina serică (secretată de rinichi, substanță care stimulează formarea eritrocitelor) și depozitele medulare de fier constituite de hemosiderină sunt în exces. [2]

Tratament

De elecție este tratamentul cu corticoterapie, mai precis prednison pe o durată foarte mare de luni sau chiar ani. În jumătate din cazuri se poate obține o remisiune care este stabilă pe o durată mai mare de timp. Doar în formele severe de anemie sunt indicate transplanturile de masă eritrocitară. Se dorește  menținerea unui nivel constant de hemoglobină care să fie de 11mg/dl.

Tratamentul chelator de fier cu desferioxamină B sau Desferal este foarte util în cazul bolnavilor transfuzați cronic care au depășit însă vârsta de 4-5 ani deoarece tratamentul chelator prezintă numeroase complicații precum diareea acută cu deshidratare și cea mai importantă, depunerea de fier în oase și organe numită hemocromatoză. Se face obligatoriu tratament chelator de fier la copilul mai mare supus transfuziilor regulate de sânge deoarece odată cu sângele transfuzat este transferată și o cantitate mare de fier, pe care bolnavul deja o are, mecanismele absorbției fierului nefiind perturbate în acest tip de anemie.

În cazuri foarte rare, când există activitate foarte crescută de distrugere a eritrocitelor la nivelul splinei, numită hipersplenism, la anemia Blackfan Diamond adăugându-se și o componentă de anemie hemolitică autoimună cu hemoliza ce are sediu în splină, este indicată splenectomia.
După mai mulți ani de remisiune spontană care poate surveni în 30% din cazuri sau indusă terapeutic, unele cazuri dezvoltă leucemie. O terapie de mare actualitate în aceste ultime cazuri este transplantul medular. [2]

Anemia Fanconi

Este o anemie foarte rară care are un debut tardiv, la vârsta preșcolară sau școlară fiind tot un tip de insuficiență a măduvei sau aplazie medulară. Se transmite tot genetic, autozomal recesiv. Se asociază frecvent cu fragilitate cromozomială. Modificările frotiului sanguin sunt similare celor din stările preleucemice, bolnavul de anemie Fanconi având un risc foarte mare să dezvolte leucemie acută mieloblastică de-a lungul vieții, la maturitate, chiar dacă anemia este ținută sub control.
Paloarea progresivă, infecțiile frecvente și purpura semnalizează debutul acestei boli care, pentru o boală ereditară debutează destul de tardiv, între 5 și 12 ani, rareori mai tîrziu. Și în acest caz, ca în anemia Blackfan Diamond avem de a face cu un sindrom plurimalformativ cu malformații oculare, cardiace, renale și scheletale, cele mai frecvente malformații scheletale fiind hipoplazia de radius și hipotrofia statuoponderală armonică, simetrică.

(copilul pare mic de înălțime și greutate pentru vârsta pe care o are). [4]

Paraclinic

Hemoleucograma evidențiază pancitopenie progresivă cu scăderea cantității tuturor elementelor figurate din sînge, deși la debut principala anomalie poate fi trombocitopenia. Mai evidențiază anemie severă și normocromă cu caractere aparte, macrocitare, eritrocitul având un volum eritrocitar mediu mai mare decât normalul, între 100 și 120 de fitolitri. Aspectul de aplazie medulară este evidențiat prin analiza reticulocitelor și a fracției reticulocitare imature. Reticulocitele sunt scăzute sau chiar absente sugerând aspectul clasic de insuficiență medulară pe linia eritroblastică. Poate să fie evidențiată și hemoglobină fetală, dar acest lucru nu este obligatoriu ca în cazul anemiei Blackfan Diamond.
Prin biopsie osteomedulară se obține mielograma care arată anomalii ale megacariocitelor (celulele medulare precursoare ale trombocitului) și eritroblaști în număr foarte mic, acest aspect fiind caracteristic stărilor preleucemice.

Cariotipul este o analiză care trebuie efectuată obligatoriu, deoarece este o boală genetică. Și cariotipul părinților și fraților trebuie analizat. [4], [2]

Tratament

Tratamentul electiv consta în androgenoterapie cu oxymetolon sau danazol administrată timp de luni sau ani. Androgenii cresc hematocritul prin creșterea genezei pe linia eritrocitară adică a eritropoiezei. În paralel au efect asupra genezei de trombocite și leucocite de la nivel medular, deci tabloul caracteristic de pancitopenie va fi mult ameliorat.

Decanoatul de nandolon este comercializat sub denumirea de Deca Durabolin. Acesta se administrează intramuscular, odată pe săptămână.  

Danazolul este o substanță antigonadotropică cu activitate anabolică și androgenică ce poate înlocui Decanoatul de nandolon în cazul apariției unor eventuale probleme de toleranță.
Prognosticul bolii este sumbru, decesul survine în aproximativ 50% din cazuri  în intervalul de 2-4 ani de la debutul simptomelor. Decesul nu este nici pe departe datorat strict anemiei, ci are loc datorită complicațiilor infecțioase și hemoragice și a evoluției către leucemie a anemiei Fanconi, care este o stare preleucemică. [2], [5]

Microsferocitoza ereditară

Este cea mai frecventă anemie hemolitică ereditară. Spre deosebire de celelalte două tipuri amintite mai sus, nu există anomalii ale hemoglobinei, nefiind prezentă hemoglobina fetală la acești bolnavi.

Debutul nu este caracteristic unei vârste anume, putând fi prezentă în măsură egală și la nou născuți și la școlari.

Sferocitoza este o boală ereditară cu transmitere autozomal dominantă și este caracterizată prin anomalii genetice care predispun hematiile la deformabilitate sferică importantă. Astfel, aceste hematii vor fi mult mai puțin rezistente și se vor distruge foarte ușor în procesul de hemoliză. Transmiterea fiind autozomal dominantă, unul dintre părinți are obligatoriu boala și de cele mai multe ori este asimptomatic sau are o formă foarte ușoară de anemie. Jumătate din copiii acestui părinte afectat vor avea microsferocitoză ereditară. Cazurile care apar spontan sunt mult mai rare.
Nu se cunoaște foarte bine cauza bolii dar se știe că principala anomalie este o structură proteică anormală din cadrul celor ce constituie membrana eritrocitară. Acea structură proteică se numește spectrină și este proteina principală a constituenței scheletului eritrocitului. Este anormală gena care determină fosforilarea spectrinei prin urmare se vor perturba foarte mult  schimburile Anomalia de bază este situată la nivelul uneia dintre structurile proteice ale membraneie ritrocitare care se numește spectrină, o proteină care asigură 75% din scheletul membranei eritrocitară. Poate apărea și o anomalie a enzimelor membranare. Este perturbată fosforilarea spectrinei fiind perturbate schimburileionice membranare care se fac prin canale și pompe ionice ce au în structura lor spectrină. Datorită pompei de transport sodiu- ATP care va fi anormală, sodiul va pătrunde în celulă în cantități foarte mari și va atrage după sine și apa care va baloniza hematia care va căpăta o formă sferică în locul formei normale biconcave. Splina recunoaște această hematie de formă sferica drept anormală, prin urmare o va distruge în procesul de hemoliză. [3]

Clinic

Debutul, în cazul în care apare în perioada neonatală, este cu icter hemolitic, anemie și splenomegalie. Aceste manifestări sunt caracteristice unei crize acute de deglobulizare, deci de distrugere în masă a celulelor roșii din sânge.

La copilul preșcolar și școlar debutul poate fi insidios sau similar cu cel de la nou-născut, prin criză de deglobulizare caracterizată prin simptome și semne precum  febră, icter cu bilirubină indirectă crescută, splenomegalie și dureri abdominale.
La examenul clinic al copilului, singurul semn anormal decelat de către clinician între crizele hemolitice este splenomegalia, deoarece intercritic nu există nici icter, nici anemie.
Boala poate să evolueze fie asimptomatic, fie cu crize hemolitice acute de deglobulizare caracterizate prin icter și splenomegalie. Aceste crize de delobulizare sunt tipice pentru microsferocitoza ereditară și sunt cel mai frecvent determinate de infecții obișnuite ale copilului precum faringitele, laringitele și rinofaringitele.

Mai rară este criza hipoplastică sau aplastică. În timpul acestei crize apare aplazia medulară tranzitorie pe linia eritroblastului și care paraclinic la hemogramă se vede prin leucopenie, reticulocitopenie și trombopenie. Criza este gravă dar se remite spontan în 10 zile. [2]

Paraclinic

Sferocitoza ereditară este o anemie normocromă microcitară. Hemoglobina și numărul de hematii sunt moderat scăzute, cu valori ale hemoglobinei de 9-10 g/dl. Concentrația medie a hemoglobinei eritrocitare este 36-40% iar volumul eritrocitar mediu este puțin scăzut, fiind sub 70-80 de fitolitri. Reticulocitele sunt crescute iar numărul de leucocite și trombocite este normal, cu excepția crizelor aplastice care se prezintă cu pancitopenie.

Frotiul de sânge periferic are o specificitate de 60% în ceea ce privește susținerea diagnosticului pozitiv. La frotiu este caracteristică prezența de microsferocite care sunt hematii hipercrome, sferice, de culoare omogenă, cu diametru între 5-6 microni.

Procentul de sferocite pe frotiu este în general 20-50%. Testul de autohemoliză Dacie se normalizează la adaosul de ATP sau glucoză.

Electroforeza hemoglobinei și testul Coombs sunt normale, ceea ce face diagnosticul diferențial cu anemiile hemolitice de cauză imună, iar scintigrama splenică demonstrează faptul că splina este locul electiv al distrugerii hematiilor. Medulograma arată hiperplazie eritroidă tipică, bilirubina fiind crescută pe seama fracțiunii indirecte. În criza hemolitică, din cauza ditrugerii expansive a eritrocitelor este crescută sideremia. [2], [3], [5]

Diagnostic diferențial

La nou-născut se vor exclude obligatoriu icterul grav prin incompatibilitate Rh sau ABO și anemia hemolitică prin deficitul de glucozo-6 fosfat-dehidrogenază eritrocitară.
La copilul mare confuzia frecventă se face cu hepatita acută virală sugerată de triada icter, febră, dureri abdominale. În evoluția sferocitozei poate să apară un tablou clinic de colecitstită acută cu colică biliară deoarece mulți copii dezvoltă litiază biliară cu calculi de bilirubinat de calciu datorită bilirubinei foarte crescute din timpul crizei hemolitice.  [3]

Tratament

Pentru nou-născut poate fi necesară exsanguinotransfuzia pentru cazurile în care bilirubina indirectă este mai mare de 20mg/dl deoarece riscul de icter nuclear este enorm, acesta fiind foarte periculos, cu afectarea sistemului nervos central. În crizele acute de deglobulizare sau în cele aplastice poate fi necesară transfuzie de masă eritrocitară izo-grup izo-Rh, cu un obiectiv al hemoglobinei de peste 8g/dl.
Tratamentul de elecție este reprezentat de splenectomie care ameliorează total simptomatologia deoarece crizele de deglobulizare dispar, fiind eliminat sediul de distrugere al eritrocitului.

Splenectomia se practică după vârsta de 3-4 ani sau chiar mai târziu dacă boala nu are o evoluție extrem de gravă și este obligatorie atunci când crizele de hemoliză au frecvență lunară, dacă refacerea hematologică după transfuzie este nesatisfăcătoare sau cînd copilul are modificări scheletice. În aceste ultime cazuri splenectomia previne nanismul anemic și litiaza biliară cu calcului de bilirubină. Mare atenție trebuie acordată în timpul intervențiilor chirurgicale splinelor accesorii care trebuie obligatoriu scoase, altfel splenectomia nu va fi eficace.
Postsplenectomie există riscul de trombocitoză și infecții severe care pot evolua cu septicemie și deces rapid provocate cel mai frecvent de streptococii pneumococi și de meningococ.
Copii splenectomizați necesită precauții speciale pentru prevenirea infecțiilor sistemice. Se va  face tripla vaccinare cu vaccin antipneumococic, antimeningococic sau anti-haemophilus. La aceasta se adaugă profilaxia zilnică cu antibiotice orale cu administrarea penicilinei V în doze de 125 mg de doua ori pe zi pentru copiii sub cinci ani și 250mg de doua ori pe zi peste vîrsta de cinci ani. Dacă copilul este intolerant sau alergic la penicilină se poate încerca cu biseptol. Părinții trebuie instruiți să se prezinte de urgență la medic în toate cazurile de boli acute febrile deoarece acestea pot evolua rapid către septicemie.
Riscul de septicemie gravă  este cu atât mai ridicatcu cât copilul este mai mic. De aceea se așteaptă mai mult pînă la efectuarea splenectomiei în anemia microsferocitară, în cazul în care boala nu este gravă și crizele de deglobulizare nu sunt foarte frecvente. [3], [5]

Sindroamele talasemice

Sunt un grup de anemii hemolitice corpusculare în care există un defect de sinteză al unuia dintre cele două lanțuri globinice care alcătuiesc structura moleculei de hemoglobină alături de hem. Este un tip de anemie transmis genetic cu frecvență foarte mare în zonele mediteraneene dar și în România, unde frecvența genei talasemice în populația generală este 5%.
Sindroamele talasemice sunt un grup larg de anemii ereditare în care se sintetizează o cantitatea insuficientă de Hemoglobină  adultă  A1 datorită unui defect cantitativ de sinteză a lanțurilor alfa ale hemoglobinei (alfa-talasemie) sau beta (beta-talasemie). Rezultă astfel o cantitate insuficientă de hemoglobină datorită defectului de sinteză al lanțurilor. Continuându-se sinteza normală a lanțurior neafectate acestea se acumulează și precipită sub membrana eritrocitară conducând la distrugerea prematură a hematiei și de aici componenta hemolitică a sindromului talasemic.
Hemoglobina în sindroamele talasemice are o structură normală, dar există o sinteză dezechilibrată a celor două tipuri de lanțuri hemoglobinice polipeptidice alfa și beta. În mod normal, raportul de sinteză a celor două lanțuri alfa și non-alfa este de 1 la 1. În beta talasemie raportul beta pe alfa este de 0,1-0,3, iar agregatele de lanțuri alfa în exces se găsesc nu numai în hematiile adulte, ci și în precursorii medulari ai eritrocitelor. Rezultă de aici o eritropoieză ineficientă deci anemie de producție, la care se adaugă și componenta hemolitică.
Sindroamele talasemice se transmit autozomal recesiv, homozigoții prezentând forme manifeste de boală în timp ce heterozigoții prezintă formă mai blândă de boală sau sunt asimptomatici. În țara noastră cea mai frecventă formă de talasemie este beta talasemia care se întâlnește în forma homozigotă fiind numită betatalasemie majoră sau în cea heterozigotă fiind numită betatalasemie minoră. [6]

Clinica beta-talasemiei majore

Debutează înainte de vârsta de sase luni prin paloare cutaneo-mucoasă progresivă și lentă, boala neevoluând ca microsferocitoza prin crize acute de deglobulizare, ci cu o deglobulizare lentă progresivăși continuă. Sugarul este anorexic, curba lui ponderală este mult scăzută, prezintă icter conjunctival și hepatosplenomegalie, ultimele două fiind caracteristice hemolizei. Ficatul și splina se măresc deoarece ele sunt sediul focarelor de eritropoieză extramedulară și de hemoliză.
La un an tabloul clinic al bolii este deja constituit, copilul fiind hipoponderal, având un aspect gracil asociat cu hipotrofie musculară care determină  membre subțiri și tonus muscular scăzut. Hepatosplenomegalia mărește de volum abdomenul.
Faciesul caracteristic se constituie cu vârsta și apare datorită odificărilor osoase. Craniul este înalt cu aspect de turicefalie, oasele malare și gingiile sunt foarte proeminente, dentiția este prost implantată iar baza piramidei nazale este lărgită.
Hipotrofia musculară conferă un aspect gracil și are un substrat neuropatic datorat hipoxiei cronice care duce la suferința nervilor periferici. Creșterea este sever afectată dacă nu s-a practicat un regim de tratament prin hipertransfuzii. Pubertatea se instalează mai târziu.
În funcție de gradul de hipoxie anemică copilul va suferi sau nu de deficiențe mentale.
Cardiomegalia cu mărirea ariei matității cardiace este foarte frecventă la bolnavii care evoluează de mulți ani și este datorată hemocromatozei. Tahicardia exprimă severitatea anemiei și se remite dacă hemoglobina este menținută peste 9g/dl.
Insuficiența cardiacă domină tabloul clinic dacă hemoglobina scade sub 5g/dl. Hepatosplenomegalia este datorată eritropoiezei extramedulare și hemocromatozei și evoluția este către hipersplenism. Complicațiile bolii sunt: hemoragiile cerebrale, diabetul zaharat datorat hemocromatozei și anemia hemolitică severă.
După vârsta de zece ani hemocromatoza miocardică este inevitabilă și disfuncția miocardică constituie cea mai frecventă cauză de deces al acestor bolnavi prin aritmie severă. [5], [6], [2]

Paraclinic

Hemoleucograma evidențiază anemie severă cu hemoglobina mică între 5-8 g/dl. Nu există crize de deglobulizare ca în microsferocitoză, ci deficitul de sinteză al hemoglobinei datorită lipsei lanțurilor globinice corespunzătoare va determina o scăderea progresivă a valorilor acesteia.
Frotiul de sînge periferic este caracteristic pentru talasemie, fiind observate hematii decolorate cu aspect de hematii în semn de tras la țintă și poikilocitoză. Eritrocitele au forme ciudate, sunt prezente și anulocite. Leucocitele au valori mari, pseudoleucemice, între 30.000 și 35.000/mmcub.
Talasemia majoră sau homozigotă este o anemie hipocromă hipersideremică. Deși anemia are o componentă hemolitică, ea este în principal aplastică, având un număr mic de reticulocite datorită deficitului de producție medulară.
Numărul de trombocite nu este modificat, dar bolnavii splenectomizați prezintă trombocitoză și un număr foarte mare de eritroblaști. Măduva osoasă este intens hiperplazică și hiperactivă, mai ales pe seria de maturare eritroblastică. Datorită deficitului relativ de acid folic, unii eritroblaști au aspect megaloblastic, similar cu cel întâlnit în anemia macrocitară megaloblastică.
Dacă se pune diagnosticul de homozigot de talasemie este obligatorie testarea  ambilor părinți care sunt întotdeauna heterozigoți. Se poate recurge și la diagnostic prenatal prin recoltarea de sânge fetal, această ultimă investigație fiind însă foarte scumpă.  
Talasemia minoră sau heterozigotă poate fi asimptomatică sau tabloul clinic se reduce la anemie hipocromă cronică de obicei nediagnosticată și considerată feriprivă dar care nu răspunde la terapia cu fier, numită și terapie marțială. Electroforeza hemoglobinei este o investigație specifică pentru diagnostic, evidențiind deficiul de lanțuri. Investigarea talasemiei minore este foarte importantă deoarece, dacă doi heterozigoți cu talasemie minoră vor avea un copil, copilul va suferi obligatoriu de talasemie majoră. Recunoașterea cazurilor de talasemie majoră permite sfatul genetic care va determina reducerea cazurilor și avertizarea populației în ceea ce privește pericolul acestei boli. [5]

Tratament

Este doar suportiv deoarece anemia este genetică. Transfuziile repetate de masă eritrocitară  sunt singura soluție care să permită menținerea valorilor hemoglobinei peste 9g/dl deoarece este o anemie hemolitică cronică și hiporegenerativă.
Copilul va primi transfuzii la interval de patru săptămâni maximum, doza medie anuală recomandată fiind de 250 ml/kg/an. Hemoglobina nu trebuie să scadă sub 11g/dl. Bolnavul primește însă odată cu transfuziile un exces de fier care de depune în țesuturi, alături de fierul rezultat din hemoliza și eritropoieza ineficientă. Exesul de fier în țesuturi și organe ca urmare a transfuziilor repetate se numește hemocromatoză care în acest caz este dobândită. Se va face diagnosticul diferențial cu hemocromatoza ereditară.
Regimul de transfuzii trebuie cuplat obligatoriu cu terapie permanentă cu medicamente chelatoare de fier pentru întârzierea apariției hemocromatozei.
Desferioxamina B (Desferal) în doze de 20-40mg/kg/zi poate fi administrat intravenos, intramuscular sau subcutanat. Se preferă însă la ora actuală preparate orale de chelatori de fier care simplifică mult administrarea îndelungată a produsului sau există posibilitatea de administrare subcutanată a chelatorilor de fier cu pompa de perfuzie, noaptea, tratament pe care pacientul îl poate face singur la domiciliu. Terapia cu chelatori de fier este considerată eficientă dacă nivelul feritinei serice este menținut între 300 și 1.000 micrograme pe mililitru.
Splenomegalia marcată crește necesitatea transfuziilor deoarece distruge și sechestrează hematiile transfuzate determinând hipersplenism.  

Realizarea splenectomiei în talasemia majoră va reduce numărul de transfuzii pe an. Splenectomia se va face mai târziu, după vârsta de 5-6 ani ca și în cazul microsferocitozei ereditare, iar măsurile de prevenire a infecțiilor sunt aceleași ca și în afecțiunea prezentată anterior, cu triplă vaccinare și terapie continuă cu antibiotice. Indicația de splenectomie este obligatorie atunci când necesarul de transfuzii depășește 250ml/kg/an. Obiectivul pentru hemoglobină este menținerea unei valori peste 11g/dl. [5], [6]

Anemiile hemolitice prin deficit enzimatic

Sunt stări patologice caracterizate prin alterarea calitativă sau cantitativă a enzimelor eritrocitare. Din cauza faptului că eritrocitul nu mai funcționează cum trebuie, durata sa de viață va fi foarte scăzută și vor avea loc crize hemolitice, ca în microsferocitoză. Există la momentul actual peste 20 de tipuri de enzimopatii ereditare, dar de departe cea mai frecventă este deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază.

Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază eritrocitară

Este o enzimopatie eritrocitară ereditară transmisă X-linkat, deci băieții vor fi afectați de boală, fiind homozigoți. Fetele sunt heterozigote și sunt asimptomatice dar purtătoare.
Criza hemolitică este declanșată de contactul cu substanțe sau medicamente oxidante. Apar produși de degradare oxidativă a hemoglobinei din cauza deficitului de enzime eritrocitare, acești  produși vor precipita  în interiorul eritrocitului și vor determina  hemoliza prematură (distrugerea eritrocitelor înainte de finalizarea duratei lor normale de viață care este de 120 de zile).

Clinic

Între crizele hemolitice bolnavul este asimptomatic și are o hemoleucogramă normală. În momentul în care își administrează o substanță oxidantă, cel mai frecvent un medicament, numărul hematiilor și cantitatea de hemoglobină scad brutal și bolnavul devine palid, prezentând și subicter. Acesta este semnalul că a început criza hemolitică.

Dacă hemoliza a fost foarte mare și intravasculară se va instala hemoglobinuria, deficitul de glucozo-6-fosfat dehidrogenază eritrocitară fiind cea mai comună cauză de hemoglobinurie acută la copil. Puseul hemolitic este autolimitat.
Severitatea puseului de hemoliză depinde de gradul de deprimare a activității enzimatice și de doza de medicament inductor. Următoarele medicamente produc crize hemolitice la purtătorii deficitului de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază: antipiretice (aspirina, amidopirina, antipirina, fenacetina), s ulfamide (sulfizoxazol, sulfanilamida), acidul nalixidic, nitrofurantoina, naftalina.
Acțiune hemolitică facultativă au: cloroquina, chinina, quinacrina, acidul acetilsalicilic, anilina, vitamina C și vitamina K sintetică.
Aceste ultime substanțe medicamentoase vor fi evitate sau vor fi prescrise cu prudență copiilor cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenază eritrocitar.
Infecțiile virale precum gripa, hepatita și mononucleoza infecțioasă pot declanșa hemoliza. Favismul este o formă clinică a deficitului eritrocitar de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază care definește o criză hemolitică brutal declanșată prin inhalarea polenului sau prin ingestia boabelor de Vicia fava, o specie de fasole.
Și administrarea vitaminei K sintetice pentru prevenirea bolii hemolitice a nou-născutului poate declanșa hemoliza, amplificată de hipoxia și acidoza comune în perioada neonatală.

În concluzie, atât timp cât nu îi vor fi administrate substanțe medicamentoase cu acțiune oxidantă, bolnavul cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază va fi perfect sănătos și nu va avea crize hemolitice. Acestea apar numai atunci când se administrează o astfel de substanță, de aceea anamneza medicamentoasă este extrem de importantă. [2], [5]

Paraclinic

În cursul crizei hemolitice apar următoarele modificări : scăderea bruscă a cantității de hemoglobină cu creșterea numărului de reticulocite, leucocitele și trombocitele rămânând nemodificate ca număr. Toate acestea exprimă o criză acută de deglobulizare. Frotiul de sânge periferic arată anemie normocromă normocitară cu prezența de corpusculi specifici Heinz. Diagnosticul se susține prin determinarea cantitativă a enzimei glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. Determinarea enzimei eritrocitare imediat după criza hemolitică poate evidenția valori fals normale, deoarece hematiile tinere care repopulează masa de hematii circulante au un nivel crescut de enzimă, așa explicându-se și autolimitarea crizei hemolitice. [3]

Tratament

Tratamentul crizei hemolitice este numai substitutiv, făcându-se transfuzie de sânge izogrup și izo Rh. În deficitele enzimatice moderate, puseul hemolitic este autolimitat și nu necesită întotdeauna transfuzii.
Teoretic crizele hemolitice pot fi eliminate complet dacă se practică profilaxia corectă care constă în evitarea contactului cu medicamente cu acțiune oxidantă, de aceea ancheta familială și anamneza sunt extrem de importante. Fiecare bolnav și familia acestuia trebuie să posede o listă completă a tuturor substanțelor oxidante care pot declanșa criza hemolitică iar medicul trebuie să fie atent la fiecare rețetă pe care o prescrie. În practică nu este nu lucru simplu deoarece, din cauza asocierii deficitului enzimatic eritrocitar cu un deficit enzimatic leucocitar, bolnavul evoluează cu episoade acute virale repetate, cu creșteri mari și repetate de termperatură care sunt greu de combătut întrucît majoritatea medicamentelor antipiretice și antibioticelor se află pe lista substanțelor oxidante interzise acestor bolnavi. [3]

Sindromul hemolitic uremic

Este caracterizat prin triada anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie și insuficiență renală acută.
Debutează la 7-10 zile după o enterocolită severă produsă de către Escherichia coli enteropatogen O157H7 care are particularitatea că secretă o citotoxină numită toxina vero. Verotoxina are acțiune similară toxinei Shiga produsă de Shigella disenteriae și produce diaree, colită hemoragică și sindrom hemolitic uremic idiopatic care se dezvoltă după aproximativ 7 zile de la debutul enterocolitei. Debutează cu anurie, oligurie, convulsii, hipertensiune arterială, paloare și purpură.
Sindromul de retenție azotată este sever și asociază acidoză metabolică și proteinurie marcată după ce bolnavul își reia diureza.

La hemoleucogramă și la testele hematologice se evidențiază anemie hemolitică brutal instalată cu test Coombs negativ deci fără caracter autoimun, pe frotiu evidențiindu-se  aspecte morfologii ale eritrocitelor similare cu anemia microangiopatică.

Hematiile sunt fragmentate, de formă schizocitară și sunt descrise ca hematii în coajă de ou spart. Hemoliza poate fi obiectivată prin creșterea valorii reticulocitelor și creșterea LDH seric. Trombocitele scad dar trombocitopenia nu se corelează cu severitatea și evoluția bolii. Leucocitoza cu valori mari poate să reprezinte un marker de evoluție severă. Se mai pune în evidență verotoxina în scaunul bolnavilor folosindu-se pentru identificare PCR.
Tratamentul are în vedere în special controlarea insuficienței renale acute, a hipertensiunii arteriale și a edemului cerebral. Se recurge de obicei la dializă peritoneală și la hemodializă. Dacă anemia este severă se impun transfuzii de masă eritrocitară. Plasmafereza se poate dovedi utilă pentru depășirea fazei acute a bolii dar cele mai spectaculoase ameliorări se obțin prin dializă fie ea hemodializă, fie dializă peritoneală. [1]

Anemiile hemolitice imune

Sunt anemii dobândite, extracorpusculare, care au autoanticorpi antieritrocitari îndreptați împotriva polizaharidelor de suprafață ale eritrocitelor (anticorpi la rece) sau împotriva proteinelor sistemului antigenic Rh al eritrocitelor- anticorpi la cald.
Caracteristic pentru anemiile hemolitice autoimune este pozitivarea testului Coombs prin care se detectează la suprafața hematiei anticorpii și complementul. Anticorpii eritrocitari pot fi transmiși pasiv (prin izoimunizare Rh, transfuzii) sau pot fi produși în organismul propriu, atunci purtând numele de autoanticorpi.

Mecanismul hemolizei imune este variat.
1. Boala hemolitică a nou-născutului prin izoimunizare Rh este o anemie hemolitică autoimună prin anticorpi IgG îndreptați împotriva antigenului eritrocitar D. Succesiunea de evenimente este următoarea: sensibilizarea mamei, a gresiune eritrocitară fetală, boală hemolitică neonatală. Hemoliza este autolimitată iar anticorpii sunt izoanticorpi transmiși pasiv de la mamă la făt.
2. Accidentul posttransfuzional reprezintă situația în care anticorpii sunt transmiși în timpul transfuziei. Se întâlnește la subiecții care au primit cantități mari de sînge, plasmă, masă trombocitară sau crioprecipitat. Hemoliza este însă autolimitată.
3. Distrugerea hematiilor de către autoanticorpi, organismul nerecunoscându-și propriile hematii ca self. Autoanticorpii pot apărea în următoarele situații: secundar infecțiilor virale cu virusuri care alterează membrana hematiei întrucît aceasta este recunoscută drept străină și deci antigenică pentru sistemul imun; secundar unor boli autoimune precul lupus eritematos sistemic, boli limfoproliferative, boli imunodeficitare; sensibilizare la medicamente: peniciline, cefalosporine, fenacetină, chinidină, alfametildopa. [5]

Clinic

Cea mai frecventă anemie hemolitică autoimună la copil este anemia hemolitică autoimună cu anticorpi precipitanți la cald care apare în general la sugar și la copilul mic după o infecție respiratorie a căilor aeriene superioare și debutează brutal și zgomotos. Se instalează brusc febra, paloarea, splenomegalia moderată, subicterul și hemoglobinuria dacă hemoliza a fost intravasculară și foarte severă. Urina este în acest ultim caz închisă la culoare, către maroniu. Apar și anomalii cardiovasculare precum tahicardie și hipotensiune, dar care sunt direct proporționale cu gravitatea hemolizei. Tabloul clinic poate fi însoțit de apatie și anorexie. [2]

Paraclinic

Hemoglobina scade brusc la 5-6 g/dl, reticulocitele cresc foarte mult dovedind un răspuns bun al măduvei hematogene la depleția eritrocitară. Leucocitele și trombocitele nu sunt afectate. Bilirubina indirectă crește  iar haptoglobina serică scade. Hiperplazia eritroblastică se vede la medulogramă.
Complementul seric poate fi scăzut iar testul Coombs pozitiv.
Testul Coombs direct identifică prezența anticorpilor fixați pe suprafața hematiei iar testul Coombs indirect prezența anticorpilor în serul bolnavului. Identificarea IgG pe suprafețele hematiilor semnifică autoanticorpi la cald. [2]

Tratament

Principalul obiectiv terapeutic este tratamentul substitutiv, nefiind posibilă vindecarea completă a bolii. Tratamentul substitutiv cu transfuzii de sânge va ameliora hemoliza și complicațiile bolii asupra altor organe, întrucât hemoliza autoimună crește foarte mult riscul de deces. O problemă foarte mare este găsirea unui sânge extrem de compatibil cu sângele bolnavului, iar în cazul în care se găsește, se administrează în cantități foarte mici, treptat asigurându-se un minim de hemoglobină pentru ca bolnavul să se mențină. Nu se urmărește niciodată aducerea hemoglobinei la valorile normale ci bolnavul se menține la valoarea minimă a hemoglobinei care îi asigură o viață fără complicații.
Corticoterapia este o altă modalitate de tratament, fiind de elecție în toate bolile autoimune. Se administrează prima dată  doze mari de hemisuccinat de hidrocortizon, metilprednisolon sau dexametazonă apoi bolnavul se trece pe prednison maxim 1mg/kg corp/zi putându-se crește doza chiar la 6mg/kg/zi în cazurile foarte severe.

În câteva săptămâni sau luni boala se va autolimita și va avea loc o remisiune, prin urmare este indicat să se reușească să se acopere toată această perioadă cu doza minimă de prednison necesară și suficientă pentru un tratament de întreținere. Doar la anemia hemolitică cu anticorpi la cald există răspuns terapeutic bun la corticoterapie, alte forme care prezintă anticorpi la rece precum crioglobulinemiile fiind corticorezistente.
După trei săptămâni de tratament intensiv, dacă nu există răspuns terapeutic care să anunțe vindecarea și anume creșterea numărului de reticulocite, medicul apelează la splenectomie.

Se recurge la splenectomie numai în cazurile cu strict corticorezistente și dacă prin marcarea radioactivă a hematiilor s-a dovedit că splina este sediul hemolizei. Dacă sediul hemolizei este în altă parte, scoaterea splinei este inutilă. În formele corticorezistente se poate încerca și terapia puternic imunosupresivă cu medicamente de tip azatioprină sau imuran și ciclofosfamidă.
Plasmafereza se încearca în cazurile severe, cu anticorpi ce aglutinează la rece.
Prognosticul bolii este în general bun, deoarece majoritatea bolnavilor cu anemie hemolitică autoimună prezintă forme postinfecțioase care evoluează favorabil, iar hemoliza se autolimitează în general spontan în timp. [2], [5].