Amiotrofii spinale

Amiotrofiile spinale sau atrofiile musculare spinale sunt un grup heterogen genetic si clinic de conditii rare debilitante, caracterizate de degenerarea neuronilor motorii inferiori (situati in cornul medular anterior) si atrofia secundara a diferitelor grupe de muschi. Spectrul clinic al diferitelor atrofii musculare spinale variaza de la decesul precoce in copilarie pina la viata normala de adult cu usoara slabiciune.

In toate amiotrofiile spinale, principala caracteristica este slabiciunea musculara asociata de atrofia muschilor. Acesta este rezultatul denervarii sau a pierderii semnalului de contractie transmis de catre neuronii motorii din maduva spinarii. Normal, semnalul electric este transmis din maduva spinarii spre muschi prin axonul neuronului motor, dar in amiotrofiile spinale intreg neuronul motor sau doar axonul acestuia si-a pierdut capacitatea de a transmite semnale la muschi.

Simptomele amiotrofiilor spinale sunt strins legate de boala si uneori de virsta de debut. Anumite conditii au manifestari clinice variate din copilarie pina in perioada de adult, diferiti indivizi afectati manifestind orice afectare cuprinsa intre aceste doua extreme. Alte amiotrofii spinale au evolutie diferita si adesea severa. Unele dintre ele sunt foarte rare si descrise doar la citiva indivizi. Totusi, in toate cazurile majoritatea simptomelor sunt o consecinta a slabiciunii musculare.

Desi prezenta unor simptome poate indica o anumita conditie genetica din grupul amiotrofiilor spinale, boala poate fi confirmata cu siguranta doar prin testare genetica care detecteaza mutatia genetica responsabila.

Asa cum se intimpla in majoritatea conditiilor genetice, nu exista tratament curativ pentru amiotrofiile spinale. Terapiile de sustinere sunt larg utilizate pentru pacienti si implica adesea implicarea a mai multor discipline medicale, incluzind pneumologia, neurologia, chirurgia ortopedica, ATI si nutritia. Pacientii beneficiaza si de pe urma folosirii tehnologiilor asistate.

Mecanism fiziopatologic

Amiotrofiile spinale sunt cauzate de o degenerarea succesiva a unitatilor motorii prin pierderea progresiva a celulelor cornului anterior spinal. Pot fi implicati si nucleii nervilor cranieni V-XII din creierul inferior. Pot fi observate histologic diferite stadii de degenerare. Pe masura ce celulele nervoase scad in numar apare reinlocuirea prin glioza, piknoza si degenerarea secundara Walleriana din radacini si nervii periferici. Aceste procese incep in general la capatul caudal al maduvei si sunt simetrice. Membrele inferioare sunt afectate mai repede si mai profund decit cele superioare. Aceasta degenerare afecteaza mai ales musculatura proximala inainte de cea distala.

Clasificare

In functie de tipurile de muschi afectati, amiotrofiile spinale pot fi impartite in:

• amiotrofiile spinale proximale (conditii care afecteaza mai ales muschii proximali)
• amiotrofiile spinale distale (conditii care se suprapun cu neuropatiile motorii ereditare distale si afecteaza mai ales muschii distali).

In functie de prevalenta amiotrofiile se impart in:

• amiotrofia spinala proximala autosomal recesiva, responsabila de 95% dintre cazuri si denumita adesea doar amiotrofia spinala (conditie asociata mutatiei genetice a genei SMN1 de pe cromozomul 5q)
• amiotrofiile spinale localizate, conditii mai rare, descrise doar la citiva pacienti in lume (asociate mutatiilor altor gene decit SMN1, fiind denumite uneori si atrofiile musculare spinale non-5q).

O clasificare mai detaliata se face in functie de gena asociata cu conditia (daca a fost identificata):

• amiotrofie spinala (amiotrofia spinala proximala autosomal recesiva sau boala Werdnig-Hoffmann, Dubowitz, boala Kugelberg-Welander)
• amiotrofie spinala X-linkata tip 1 (atrofia musculara spinala si bulbara sau boala Kennedy)
• amiotrofie spinala X-linkata tip 2 (artrogripoza multiplex congenita)
• amiotrofie spinala X-linkata tip 3
• amiotrofie spinala distala tip 1 (amiotrofia spinala cu detresa respiratorie tip 1 sau neuropatia ereditara motorie distala tip 6)
• amiotrofie spinala distala tip 2 (neuropatia ereditara motorie distala-tip Jerash)
• amiotrofie spinala distala tip 3
• amiotrofie spinala distala tip 4
• amiotrofie spinala distala tip 5
• amiotrofie spinala distala tip VA (neuropatia motorie distala ereditara tip 5A)
• amiotrofie spinala distala tip VB (neuropatia motorie distala ereditara tip 5 B)
• amiotrofie spinala distala cu paralizia corzilor vocale (neuropatie motorie ereditara distala tip 7A)
• amiotrofie spinala distala autosomal dominanta
• amiotrofie spinala distala autosomal dominanta juvenila
• amiotrofie spinala distala congenitala
• amiotrofie spinala scapuloperoneala
• amiotrofie spinala segmentara juvenila
• amiotrofie spinala proximala tip Finkel
• amiotrofie spinala tip Jokela
• amiotrofie spinala cu afectarea predominanta a extremitatilor inferioare
• amiotrofie spinala cu epilepsie mioclonica progresiva
• amiotrofie spinala cu fracturi osoase congenitale
• amiotrofie spinala cu hipoplazia pontocerebelara
• amiotrofie spinala segmentara juvenila asimetrica.

In toate formele de amiotrofie spinala (exceptind amiotrofia spinala X-linkata tip 1) sunt afectati doar neuronii motorii localizati in coarnele anterioare medulare; neuronii senzoriali care sunt localizati in cornul posterior, nu sunt afectati. Conditiile ereditare care determina slabiciune datorita denervarii motorii si afectare senzoriala datorita denervarii senzoriale sunt cunoscute drept neuropatii ereditare motorii si senzoriale.

Cauze si factori de risc

Amiotrofiile spinale tipurile I-IV, cele mai frecvente, sunt cauzate de gena SMN de pe bratul lung al cromozomului 5. Deletiile sau mutatiile genei SMN scad substantial expresia proteinei SMN cu procesarea anormala a neuronilor motorii inferiori. Proteina SMN este parte a unui complex proteic multimeric care joaca un rol critic in asamblarea snRNPs. Aceste snRNPs sunt esentiale pentru dublicarea pre-mARN. Formarea redusa sau anormala a snRNPs are un efect toxic asupra functiei celulare normale. Este neclar de ce aceasta mutatie determina o degenerare selectiva a neuronilor motorii, desi proteina SMN este exprimata in multe alte tipuri de neuroni si organe.

Gena NAIP controleaza proteina inhibitorie a apoptozei neuronale. Deletiile homozigote ale acestei gene sunt descoperite la 45% dintre pacientii cu amiotrofie tip I si 18% cu tip II sau III. Aceasta gena ajuta la controlul mortii programate celulare. Deletia genei pare a fi asociata cu fenotipuri severe ale bolii.

Semne si simptome

Epidemiologie

Amotrofiile spinale au o incidenta de 1 caz la 15.000 de nasteri vii. Prevalenta purtatorilor genetici este de 1:80. Amiotrofiile musculare afecteaza barbatii si femeile in aceeasi masura; progresia bolii este mai severa la barbati.

Amiotrofia spinala

Simptomele de amiotrofie spinala variaza larg, in functie de tipul de amiotrofie implicat, stadiul bolii si factorii individuali; tabloul clinic general include:
- areflexia mai ales in extremitati
- slabiciune musculara generala, hipotonie musculara, neindeminare
- dificultatea dezvoltarii de baza motorii: sezutul, ridicatul, mersul
- la copii: adoptarea unei pozitii de broasca cind copilul sta
- pierderea fortei in muschii pulmonari: tuse slaba, plins slab, acumularea secretiilor in plamini, detresa respiratorie
- torso in forma de clopot datorita folosirii doar a muschilor andominali pentru respiratie
- miini transpirate, fasciculatii ale limbii, dificultatea suptului sau a deglutitiei
- artrogripoza, greutate sub normal.

Amiotrofie spinala tip I (infantila acuta sau boala Werdnig-Hoffman)

Boala debuteaza inainte de virsta de 6 luni, iar 95% dintre pacienti prezinta simptomatologie pina la virsta de 3 luni. Slabiciunea musculara este severa si progresiva asociata cu hipotonie sau flaciditate. Disfunctia bulbara cuprinde capacitatea diminuata a suptului, deglutitie redusa si insuficienta respiratorie. Pacientii nu au afectati muschii extraoculari, iar slabiciunea faciala este adesea minima sau absenta. Copiii par alerti, fara semne de afectare cerebrala.
Afectarea miscarilor fetale este observata la 30% dintre cazuri, iar la 60% dintre copiii cu amiotrofie spinala tip I este prezent sindromul copilului flacid. Cianoza prelungita este observata la nastere. Uneori boala poate determina slabiciune fulminanta in primele zile de viata. Slabiciunea severa si disfunctia bulbara precoce sunt asociate cu speranta scurta de viata, cu o supravietuire de 6 luni. In 95% dintre cazuri copiii decedeaza prin complicatii ale bolii la virsta de 18 luni.

Amiotrofie spinala tip II (forma cronica infantila)

Este cea mai comuna forma de amiotrofie spinala, medicii considerind ca reprezinta un sindrom overlap intre tipurile I si II. Boala debuteaza la majoritatea copiilor intre 6 si 18 luni. Cea mai comuna manifestare clinica pe care o observa parintii este intirzierea dezvoltarii motorii. Pacientii au dificultati in a sta in sezut independenti sau de a se ridica in ortostatism pina la virsta de 1 an.
O caracteristica neobisnuita a bolii este tremorul postural care afecteaza degetele, determinat probabil de fasciculatiile muschilor scheletici. Pseudohipertrofia muschiului gastrocnemian, deformarile musculoscheletice si insuficienta respiratorie pot apare. Durata de viata a acestor pacienti variaza de la 2 ani pina la 30 de ani. Infectiile respiratorii reprezinta cauza majoritatii deceselor.

Amiotrofie spinala tip III (cronic juvenila sau sindromul Kugelberg-Welander)

Este o forma usoara de amiotrofie spinala autosomal recesiva care apare dupa 18 luni. Este caracterizata de slabiciunea proximala lent progresiva. Majoritatea copiilor pot merge si se pot ridica in picioare dar au probleme ale aptitudinilor motorii, cum este urcatul si coboritul scarilor. Disfunctia bulbara apare tardiv in evolutia bolii. Pacientii pot prezenta semne de pseudohipertrofie. Boala progreseaza lent, pacientii avind o speranta de viata normala.

Amiotrofie spinala tip IV (forma cu debut adult)

Debutul este la virsta de 30 de ani de obicei. Boala mimeaza simptomele tipului III. In general, evolutia boliii este benigna iar pacientii au o speranta de viata normala.

Amiotrofiile X-linkate

- crampe musculare si slabiciune progresiva cu debut cel mai adesea intre 30-40 de ani
- slabiciunea limbii si a muschilor cavitatii bucale, fasciculatii
- slabiciune progresiva a muschilor extremitatilor cu atrofie
- semne bulbare: dificultati ale deglutitiei, respiratiei, vorbirii si ale altor functii laringiene
- semne motorii inferioare: slabiciune si atrofie musculara
- neuropatie senzoriala primara: pierderea senzatiilor si parestezii
- tremor intentional al miinilor
- raspuns plantar Babinski
- reflexe tendinoase profunde absente sau scazute
- semne endocrine: ginecomastie, impotenta, disfunctie erectila, atrofie testiculara.

Amiotrofiile distale

- paralizie diafragmatica, atrofie musculara mai ales distala
- slabiciune musculara simetrica progresiva
- disfunctia nervilor autonomi
- neuropatie senzoriala periferica
- detresa respiratorie agravata in pozitia de supinatie
- transpiratii excesive si aritmii.

Amiotrofia spinala distala congenitala

Conditie ereditara genetica caracterizata de atrofie musculara, mai ales la muschii distali ai picioarelor si miinilor, cu debut precoce al contracturilor coapsei, genunchiului si gleznei.

Morbiditate si mortalitate

Amiotrofiile spinale tipurile III si IV, fata de tipurile I si II, permit supravietuirea pina in perioada de adult. Morbiditatea semnificativa este rezultatul slabiciunii progresive, pacientii avind dificultati la scari si suferind frecvent traumatisme prin cadere. Majoritatea pacientilor folosesc scaunul cu rotile la virsta de 40 de ani. Scolioza si contracturile articulare sunt de asemenea comune. Morbiditatea asociata cu aceste conditii poate fi minimizata prin chirurgia spinala si fizioterapia intensa. Insuficienta respiratorie in tipurile III si IV nu este atit de comuna precum in tipurile I si II. Insuficienta respiratorie poate fi controlata medical, fiind necesara ventilatia mecanica.

Diagnostic

Testarea genetica moleculara

Testarea diagnostica de rutina pentru amiotrofiile spinale implica analiza unei anumite mutatii pentru a detecta diferite deletii cromozomiale.

Alte teste

Nivelul creatin kinazei serice poate fi crescut, dar nu la valoarea regasita la persoanele cu distrofie musculara. Nivelul aldolazei serice este de asemenea frecvent ridicat la persoanele cu amiotrofie spinala tipurile III si IV.

Studii imagistice

Imagistica ecografica a muschilor a fost folosita pentru a evalua atrofia neurogenica, fiind totusi nespecifica. Ecografia nu este o metoda preferata in evaluarea pacientilor cu amiotrofii spinale. Neuroimagistica nu arata anomalii cerebrale.

Biopsia musculara

Arata atrofie neurogenica si reinervare cronica. Modificarile muschilor scheletici cuprind atrofia cu o combinatie dintre fibrele scurte si cele lungi, hipertrofice. Aceste fibre sunt separate de tesut fibros si grasime abundenta.

Electromiografia si studiile de conducere nervoasa

Aceste teste pot fi foarte utile pentru medic in diagnosticul amiotrofiilor spinale. Sunt observate anomalii difuze pe EMG in musculatura extremitatilor si bulbara. Elementele sunt caracteristice degenerarii axonale. Potentialele de actiune ale unitatilor motorii scad progresiv in amplitudine. Potentialele de actiune ale nervilor senzoriali sunt normale.

Tratament

Tratamentul amiotrofiilor spinale este mai mult unul de sustinere, tintind ameliorarea calitatii vietii pacientului si minimalizarea dizabilitatii, mai ales la pacientii cu progresie lenta. Se incearca maximizarea independentei si a calitatii vietii pacientului in fiecare stadiu al bolii.

Tratamentul pacientilor cu debut adult al bolii este similar cu cel pentru scleroza laterala amiotrofica, cu exceptia evolutiei si a duratei vietii considerabil mai lungi. Este esential un abord multidisciplinar. Dupa stabilirea diagnosticului se recomanda: oximetrie nocturna, testarea functiilor muschilor respiratorii, eficacitatea tusei, capacitatea vitala fortata, studiul video al deglutitiei, evaluarea fizioterapeutica si profesionala, radiografia coloanei vertebrale si a coapsei. Recunoasterea disfunctiei mandibulare manifestata prin deschiderea limitata a gurii este un factor important in prevenirea aspiratiei.

Se pot considera interventii precum fizioterapia toracica, tusea asistata, ventilatia noninvaziva nocturna si fundoplicatura Nissen pentru pacientii mobili.

Fizioterapia

Amiotrofiile spinale nu au tratament curativ, de aceea ingrijirea medicala este tintita supra controlului simptomatic si a reabilitarii preventive. Mentinerea mobilitatii articulare este foarte importanta, pentru a scadea incidenta contracturilor. Cele mai frecvente sunt contracturile in flexie plantara. Ortezele glezna-picior purtate noaptea previn aceste contracturi. Terapia acvatica este un mod excelent de a mentine mobilitatea, forta si flexibilitatea.

Terapia chirurgicala

Repararea chirurgicala poate corecta si stabiliza coloana spinarii, iar interventiile ortopedice precoce pot fi indicate la pacientii la care se anticipeaza o supravietuire prelungita. Subluxatiile coapsei si dislocatiile sunt comune. Se prefera tratamentul nonchirurgical daca durerea nu este severa, datorita frecventei dislocarilor repetate.
Ventilatia noninvaziva si gastrostomia percutana imbunatatesc calitatea vietii dar fara efect asupra supravietuirii. Aceste modalitati pot prelungi durata vietii mai ales la pacientii cu boli lent progresive si aduce confort in formele infantile rapid progresive.

Terapia farmacologica

Au fost incercate numeroase medicamente pentru amiotrofia spinala, incluzind productia crescuta a proteinei SMN2 sau pentru cresterea incluziei exonului 7 (fenilbutirat, acid valproic, acid suberoilanilid hidroxamic si hidroxiurea). Medicatia neuroprotectoare investigata cuprinde gabapentinul si riluzolul, protejind impotriva stresului oxidativ. Terapiile cu celule stem sunt inca in stadiul experimental.
Un singur studiu rus sugereaza ca litiul ar avea un rol in incetinirea progresiei bolii.

Terapia complicatiilor

Ortopedice:
Scolioza este o problema majora la jumatate dintre pacienti. Trebuie efectuata o radiografie de rutina, iar pacientul poate necesita o orteza toracolombara sacrata sau interventie chirurgicala. Ortezele spinale s-au dovedit a ajuta in mentinerea deformarii spinale pina la efectuarea instrumentarii si a fuziunii chirurgicale, daca sunt necesare.
Subluxatia coapsei este de asemenea frecventa, fiind putin ameliorata chiar si dupa reducerea chirurgicala.
Respiratorii:
Boala pulmonara este principala cauza de morbiditate si mortalitate la acesti pacienti.
Prezenta slabiciunii muschilor respiratori mai mare decit cea a muschilor inspiratori, cu evitarea diafragmului, duce la afectarea tusei, hipoventilatie in somn, nedezvoltarea peretelui toracic si potentialul infectiilor recurente.
Pot fi efectuate testele functiei pulmonare, capacitatea vitala fortata fiind cel mai bun predictor al rezervei respiratorii. Aceste teste trebuie efectuate regulat.
Tratamentele pot cuprinde ventilatia noninvaziva, incluzind ventilatia intermitenta cu presiune pozitiva si ventilatia cu presiune negativa. Infectiile trebuie tratate cu antibiotice, mucolitice, bronhodilatatoare, oxigen, drenaj postural si o masina de asistare a tusei.
Tulburarile de somn:
Pacientul trebuie intrebat despre igiena somnului si oboseala. Poate fi prezenta oboseala diurna datorata sforaitului nocturn si a apneei, rezolvate prin folosirea presiunii continue pozitive printr-o masca nazala.

Preventie

Familiilor pacientilor cu amiotrofie spinala au nevoie de consilierea genetica. Obtinerea unui istoric familial complet faciliteaza consilierea genetica. Testarea purtatorilor este disponibila. Educarea asupra modului de mostenire a bolii este importanta pentru pacientii care isi doresc o sarcina. Mai mult, este stabilit rolul diagnosticului prenatal, mai ales la purtatorii genei sau la cei cu formele cu debut juvenil sau adult.