Alveolita alergica extrinseca - pneumonie prin hipersensibilitate

Pneumonita de hipersensibilitate (PH), numită și alveolită alergică extrinsecă, a fost descrisă pentru prima dată în anul 1874. Aceasta constituie o tulburare inflamatorie pulmonară/reacție alergică a plămânilor (manifestată printr-o inflamație difuză a parenchimului pulmonar), cu implicarea pereților alveolari și a căilor aeriene terminale, cauzată de expunerea repetitivă la o mare varietate de particule organice mici (sub 5 microni) capabile să ajungă la nivel alveolar, la indivizii susceptibili.

Pneumonie prin hipersensibilitate poate afecta atât adulții cât și copiii. Expresia PH depinde de factorii corelați cu susceptibilitatea gazdei și de agentul cauzator.

Frecvența alveolitei alergice extinseci variază în raport de expunerea la mediu și antigenul specific implicat, care deseori depinde de sezon, localizarea geografică sau prezența anumitor industrii.

Epidemiologie:

Pneumonita de hipersensibilitate (PH) este mai răspândită în afara Statelor Unite decât în interiorul lor și gama răspunsurilor la antigeni este diferită. Pe plan internațional, plămânul crescătorului de păsări este cea mai frecventă formă de PH. Mai degrabă decât asocierea cu expunerea din timpul liber, practicile de creștere a păsărilor, supuse atenției prin amenințarea emergentă a gripei aviare, conduc la expunere substanțială a lucrătorilor implicați în creșterea și prelucrarea puilor. Acest lucru crește enorm expunerea la antigen, comparativ cu muncitorii din SUA și mărește riscul de PH. Important, este cea mai comună cauză de PH pediatrică și a fost raportată și la persoane cu vârsta de 4 ani, prezentându-se ca tuse cronică.

Plămânul fermierului, una din cele mai vechi cauze raportate de PH, pare să fie în descreștere la nivel mondial. Acest lucru este probabil ca răspuns la schimbarea practicilor agricole. Creșterea utilizării de măști și bariere impermeabile în depozitele de fân a redus expunerea și proliferarea bacteriilor termofile și, astfel, și PH.

Manifestările internaționale ale PH seamănă cu cele ale bolii din SUA. Multe națiuni industrializate au raportat PH în creștere din cauza micobacteriilor și a Pseudomonas din lichidele contaminate pentru prelucrarea metalelor. Prevalența acestor contaminanți de mediu depinde mult de practicile de igienă de la locul de muncă. Anumite forme de PH sunt aproape exclusiv limitate geografic, precum tipul de vară al pneumonitei de hipersensibilitate din Japonia de la expunerea la Trichisporon cutaneum asociat cu păsările. De asemenea, pneumonitele muncitorilor cu plută (suberoză), cauzate de expunerea la plută contaminată, este aproape exclusiv întâlnită în Spania și Europa sudică, din cauza industriei regionale de plută. În orice caz, unul din agenții cauzatori (Chrysonilia sitophila) este, de asemenea, raportat ca antigen în bolile pulmonare asociate cu exploatarea forestieră în Canada. În Spania, esparto, un membru al familiei ierburilor, este folosită ca fibră pentru țesutul covoarelor, coșurilor și frânghiilor. Este, de asemenea, încorporat în construcția tencuielii tradiționale. În ambele sale utilizări, a fost asociat cu PH (cel mai probabil din cauza contaminării cu A. fumigatus), din nou limitat geografic, din cauza utilității produsului, nu din cauza antigenului fungic subiacent. Expunerea la ciuperci exotice este mai mare în Asia decât în SUA și acest lucru a fost recent corelat cu cazurile de PH.

Exemple de pneumonite de hipersensibilitate:

• Bagasoza produsă de Actinomicete termofile (Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, T. Saccharri, T. Viridis și T. Candidus) care se găsesc în resturile de bagasă (trestie de zahăr) mucegăite;
• Plămânul crescătorului sau îngrijitorului de păsări este indus de proteine de la papagali, porumbei, pui, curcani, sursa antigenului fiind excrementele sau penele de păsări;
• Pneumonita de hipersensibilitate la Cephalosporium apare la contactul cu canalizarea sau subsolurile contaminate;
• Plămânul spălătorului de brânză este produs de Penicillium casei din brânza mucegăită;
• Plămânul muncitorului cu chimicale apare prin expunerea la izocianații din spuma poliuretanică, emailuri sau lacuri;
• Plămânul muncitorului cu cafea este indus de praful boabelor de cafea;
• Plămânul de compost este produs de Aspergillus;
• Plămânul muncitorului cu detergenți apare prin expunere la subtilizine (Bacillus subtillis enzymes);
• Pneumonita de hipersensibilitate familială este produsă de Bacillus subtillis întâlnit în praful de lemn contaminat în pereți;
• Plămânul fermierului este indus de Actinomicete termofile care se găsesc în fân, grâne sau silozuri mucegăite;
• Plămânul hrănitorului de pești apare prin expunerea la mâncarea de pești, dar antigenul este necunoscut;
• Plămânul muncitorului la făina de pește este determinat de praful din făina de pește;
• Plămânul cojocarului este produs de praful blănurilor/pieilor de animal;
• Plămânul de piscină este indus de Cladosporium spp. și Mycobacterium avium complex din apa contaminată sau mucegaiul de pe tavan/pereți;
• Plămânul umidificatoarelor sau aparatelor de aer condiționat (pneumonita de ventilație) este cauzat de Aureobasidium pullulans, Candida albicans, Thermophilic actinomycetes, Mycobacterium spp. și alte microorganisme prezente în apa contaminată în umidificatoare sau sisteme de aer condiționat;
• Pneumonita de hipersensibilitate tip vară japoneză este determinată de Trichosporon cutaneum, T. asahii și T. mucoides întâlnite în praful de casă sau excremente de pasăre;
• Pneumonita de hipersensibilitate a muncitorilor din laborator apare prin expunere la urina șobolanilor masculi;
• Licoperdonoza este indusă de sporii de Lycoperdom puffballs;
• Plămânul lucrătorului cu malț este produs de Aspergillus fumigatus și A. clavatus din orzul mucegăit;
• Boala scoarței de arțar este determinată de Cryptostromaa corticale;
• Plămânul muncitorului cu lichide de prelucrarea metalelor este cauzat de Mycobacterium spp. și Pseudomonas spp. din lichidele de prelucrarea metalelor contaminate;
• Plămânul morarului este cauzat de Sitophilus granarius (gărgărița de grâu) din făina de grâu infestată;
• Pneumonita de hipersensibilitate produsă de diverse medicamente: amiodaronă, bleomicină, efavirenz, gemcitabină, hidralazină, hidroxiuree, isoniazidă, metrotrexat, paclitaxel, penicilină, procarbazină, propranolol, riluzol, sirolimus, sulfasalazină;
• Plămânul muncitorului din ciupercării apare prin expunere la Actinomicete termofile, Hypsizygus marmoreus, Bunashimeji și alte ciuperci toxice din compostul de ciuperci/ciuperci;
• Plămânul celor care iau prizat pituitar (heterolog) este indus de proteinele animale;
• Plămânul lucrătorului la cartofi este determinat de Actinomicete termofile și Aspergillus din fânul mucegăit lângă cartofi;
• Plămânul de saună este produs de Aureobasidium spp. și altele din apa contaminată;
• Plămânul producătorului de cârnați este cauzat de Penicillinum nalgiovense din cârnații uscați mucegăiți;
• Sequoioza este indusă de Aureobasidium și Graphium spp. din rumegușul de conifere;
• Pneumonita de hipersensibilitate la Streptomyces albus din fertilizator contaminat;
• Suberoza este determinată de Penicillinum glabrum și Chrysonilia sitophila din praful de plută;
• Plămânul de robinet este produs de Mycobacteria spp. din apa de la robinet contaminată;
• Boala acoperișului de paie este indusă de Saccharomonospora viridis din ierburi și frunze uscate;
• Boala cultivatorului de tutun este cauzată de Aspergillus spp. din mucegaiul care se formează pe tutun;
• Plămânul producătorului de vin este determinat de Botrytis cinerea din mucegaiul de pe struguri;
• Plămânul sculptorului apare prin expunere la articole din lemn contaminat cu Rhizopus spp. și Mucor spp. ;
• Plămânul tâmplarului este produs de Penicillinum spp. din lemnul de stejar și arțar;
• Plămânul tăietorului de lemne este cauzat de praf de lemn (stejar, cedru, pin, mahon) și de Alternaria.

Etiologie:

Agenții implicați cauzatori ai PH sunt diverși. Factorii incriminați pot fi fungi, bacterii, proteine animale sau ale insectelor sau compuși chimici cu moleculă mică. PH poate surveni secundar expunerii profesionale, domiciliare sau recreaționale. Numele comun al fiecărei boli reflectă deseori riscul ocupațional sau al activităților din timpul liber asociat cu boala respectivă.

Există mai multe exemple:

• „plămânul fermierului”: generat de expunerea repetată la fân și inhalarea proteinelor, precum bacterii termofile și spori fungici care sunt prezenți în așternuturi și furaje mucegăite, în special la fermierii care manipulează iarna fânul pentru animale; acești antigeni sunt probabil responsabili și de etiologia bolii muncitorului în ciupercării (mediu de creștere în compost mucegăit), bagasozei (trestie de zahăr mucegăită) și a expunerii legată de apă (mucegai în aparate de aer condiționat sau umidificatoare);
• „plămânul crescătorului de păsări” (și tulburările corelate-febra rațelor, plămânul crescătorului de curcani, plămânul de pernă din pene): în cauză este un amestec de pene fărâmițate cu dejecte ale păsărilor, care se usucă și se aerosolizează cu ocazia măturării. Sunt expuși lucrătorii în ferme de păsări, dar și columbofilii (crescătorii de porumbei) sau cei care țin în casă păsări mici în colivie;
• plămânul de piscină se referă la reacția de hipersensibilitate la complexul Mycobacterium avium, care este prezent în jacuzzi sau piscine și este diferențiată de infecția actuală;
• mucegaiurile;
• activități industriale cu risc de pneumonită de hipersensibilitate: fabricarea brânzei, tăbăcărie, pielărie, creșterea ciupercilor;
• expunerea la unele metale în cursul activității profesionale.

Alte situații posibile: manufacturieri de plastic, pictori, lucrători în industria electronică pot fi expuși la izocianați. Plămânul muncitorului cu chimicale este un exemplu de cum chimicale simple, precum izocianații, pot cauza boli mediate imunologic. Interesant este că fumatul țigaretelor a fost asociat cu o incidență scăzută a PH. În orice caz, fumatul poate conduce la un stadiu progresiv și mai sever de PH odată ce boala este prezentă. Având în vedere situațiile foarte diverse în care poate apărea PH, este esențială o anamneză de expunere cât mai detaliată și insistentă, mai ales la pacienții cu forme subacute și cronice la care relația între expunere și simptome nu este evidentă.

Patogeneză:

Constatările că anticorpii precipitanți împotriva extractului de fân mucegăit s-au confirmat la mulți pacienți cu plămânul fermierului au condus la concluzia rapidă că PH este o reacție mediată de complexe imune. Investigațiile ulterioare ale PH la oameni și modele animale au oferit dovada importanței hipersensibilității mediate celular. Reacția foarte precoce (acută) este caracterizată printr-o creștere a leucocitelor polimorfonucleare în alveole și căile aeriene mici. Această leziune rapidă este urmată de un influx de celule mononucleare în plămân și formarea de granuloame care par să fie rezultatul unei reacții de hipersensibilitate întârziată clasică (mediată de celulele T) la inhalarea repetată a antigenului și a materialelor active adjuvante. Studiile pe modele animale sugerează că boala este un răspuns imun mediat de TH1 la antigen, cu interferon gamma, interleukină 2 (IL-2) și posibil IL-8 ce contribuie la expresia bolii. Cel mai probabil, multiple citokine (incluzând IL-1beta, factorul de creștere transformator beta, factorul de necroză tumorală alfa) interacționează pentru a iniția PH. Sursa lor include deopotrivă macrofage alveolare și limfocite T din plămân. Datele susțin o predispoziție genetică pentru dezvoltarea PH. Anumite polimorfisme ale regiunii promotoare a TNF-alfa și ale complexului major de histocompatibilitate conferă o susceptibilitate crescută la boala crescătorului de porumbei.

După inhalarea unei particule antigenice, atracția și acumularea celulelor inflamatorii în plămân pot fi cauzate de unul sau mai multe din următoarele mecanisme: inducția moleculelor de adeziune L-selectin și E-selectin, elaborarea de către celulele dendritice de chemokină CC 1 (DC-CK-1/CCL 18) sau creșterea expresiei CXCR3/CXCL10 de către limfocitele CD4+ și CD8+. Nivelurile crescute ale proteinelor Fas și FasL în plămân (care sunt de așteptat să suprime inflamația prin inducerea apoptozei celulelor T) sunt contrabalansate de expresia crescută a genei antiapoptotice inductoare Bcl-xL, determinând un nivel general mai scăzut al apoptozei limfocitelor pulmonare la pacienții cu PH.

Lavajul bronhoalveolar (LBA) la pacienții cu PH demonstrează consistent o creștere a limfocitelor T în lichidul de lavaj (o caracteristică observată și la pacienții cu alte afecțiuni pulmonare granulomatoase). Pacienții cu expunere recentă sau continuă la antigen pot avea o creștere a numărului de leucocite polimorfonucleare în lichidul de lavaj, care a fost asociată cu fibroza pulmonară. În PH a fost propus un rol pentru leziunea oxidantă. Mai mulți markeri ai stresului oxidativ sunt raportați cu valori crescute în timpul exacerbării PH și reduse de tratamentul cu glucocorticoizi.

Manifestare clinică:

Tabloul clinic este al unei pneumonite interstițiale, care variază de la pacient la pacient și pare corelat cu frecvența și intensitatea expunerii la antigenul cauzal și, probabil, cu alți factori ai gazdei. Pneumonita de hipersensibilitate poate avea o formă acută, una subacută și una cronică, în funcție de timpul de apariție a simptomatologiei.

1. Pneumonita de hipersensibilitate acută:

• Seamănă cu o pneumonie sau cu un sindrom pseudogripal, cu febră, frisoane, stare generală alterată, tuse, lipsă de aer (dispnee), cefalee, care pot să cedeze spontan după încetarea expunerii;
• Se dezvoltă în câteva ore (6-8 ore) după expunere;
• Simptomele se remit treptat după 12 ore până la câteva zile după întreruperea expunerii;
• Poate reapărea la o nouă expunere;
• Obiectiv: febră, tahipnee, crepitante fine difuz.

2. Pneumonita de hipersensibilitate subacută:

• Debut insidios timp de săptămâni sau luni, cu tuse productivă, dispnee, fatigabilitate;
• Progresează către tuse și dispnee persistente, sau chiar cianoză, necesitând spitalizare;
• Poate apărea la indivizi cu reacții acute repetate;
• Poate persista după o manifestare acută, în special dacă există expunere continuă la antigen;
• Poate apărea transformarea într-o formă cronică de boală, dar frecvența unei asemenea progresii este nesigură.

3. Pneumonita de hipersensibilitate cronică:

• O expunere pe termen lung poate să conducă la simptome cronice, similare oricărei pneumopatii interstițiale difuze (PID): dispnee ce apare la efort și se accentuează progresiv, tuse seacă, fatigabilitate, stare generală de rău, scădere ponderală;
• Aceasta poate apărea fără istoric anterior de manifestări acute sau subacute;
• Debutul este insidios, fără fenomene acute;
• Forma cronică de PH poate fi nediferențiată clinic de fibroza pulmonară în stadiile sale tardive;
• Obiectiv: degete hipocratice la 50% din cazuri, raluri inspiratorii (frecvent crepitante bazale în inspir);
• Imagistica indică fibroză interstițială sau emfizem;
• Agravarea progresivă poate determina dependență de suplimentarea cu oxigen, hipertensiune pulmonară sau insuficiență respiratorie;
• Fibroza pulmonară este manifestarea clinică a PH cu cea mai mare valoare predictivă pentru mortalitate;
• Fibroza apare mai evidentă în pneumonitele de hipersensibilitate asociate cu păsările, în timp ce emfizemul este adesea mai obișnuit în cazul plămânului de fermier.

Diagnostic pozitiv:

Toate formele bolii pot fi asociate cu creșteri ale vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), proteinei C-reactive (CRP), factorului reumatoid, lactat-dehidrogenazei (LDH) sau a imunoglobulinelor serice. După expunerea acută la un antigen, neutrofilia și limfopenia sunt prezente frecvent. Eozinofilia nu este o caracteristică. Examinarea pentru precipitine serice împotriva antigenilor suspectați reprezintă o parte importantă în stabilirea diagnosticului și trebuie realizată la orice pacient cu boală pulmonară interstițială, în special dacă se identifică istoric de expunere sugestivă. Apariția precipitinelor indică expunere suficientă la agentul cauzal pentru generarea unui răspuns imunologic și este unul din criteriile majore de diagnostic. În orice caz, diagnosticul de PH nu este stabilit doar de prezența precipitinelor, deoarece ele sunt prezente în serurile multor indivizi expuși la antigeni adecvați, și care nu au alte dovezi de PH. Rezultatele fals negative pot apărea din cauza tehnicilor de testare nesigure sau a alegerii nepotrivite de antigeni. Extracția antigenilor din sursa suspectată poate fi uneori utilă.

Pentru diagnostic sunt necesare: radiografie toracică, tomografie computerizată toracică cu înaltă rezoluție (care evidențiază modificări pulmonare interstițiale sugestive), bronhoscopie cu lavaj bronhoalveolar (în care se constată o inflamație pulmonară cu o proporție mare de limfocite), precum și numeroase alte investigații paraclinice. Dacă acestea sugerează o PH, medicul trebuie să reia anamneza, cu întrebări amănunțite în legătură cu posibilele expuneri la alergeni. Există teste de sânge destul de costisitoare, care pot identifica anticorpi specifici împotriva alergenilor suspectați.

Radiografia pulmonară (toracică) : Nu indică modificări specifice sau distinctive în PH. La 10% din cazuri radiografia poate fi normală, inclusiv la pacienți simptomatici. În forma acută: micronoduli imprecis delimitați, distribuiți difuz, neuniform sau discret, predominant în zonele pulmonare medii și joase, condensarea zonelor aerate. Modificările pot dispărea după remisia episodului. În forma subacută predomină un aspect reticulo-nodular. În forma cronică apar modificări fibrotice progresive (leziuni în fagure de miere) cu reducere a volumului pulmonar și opacități liniare. Se pot adăuga modificări de tip emfizematos. Evitarea apicală este obișnuită, sugerând că severitatea bolii se corelează cu încărcătura de antigen inhalat, dar nu există o distribuție particulară sau un tipar clasic pentru PH. Anomaliile rar observate în PH includ revărsat pleural sau îngroșare pleurală și adenopatie hilară semnificativă.

Tomografie computerizată toracică cu înaltă rezoluție (HRCT): A devenit procedura de elecție pentru imagistica PH. În faza acută: infiltrate/opacități difuze de tip “sticlă mată”, cu distribuție fie centrală, fie periferică, mai mult în lobii inferiori, tipar reticulonodular sau opacifiere alveolară confluentă. În PH subacută se descriu micronoduli difuzi, predominant centrolobulari, zone de “sticlă mată”, zone de air-trapping (sechestrare de aer la nivel pulmonar), perfuzie în mozaic și modificări discrete de fibroză. Acest tipar este mai frecvent la indivizii a căror expunere la antigen este continuă, mai degrabă decât la cei la care expunerea la antigen a fost îndepărtată. În PH cronică se observă mai multe pattern-uri: noduli multipli centrolobulari, zone de “sticlă mată”, zone hipertransparente (emfizem neuniform) și modificări importante de fibroză, incluzând bronșiectazii de tracțiune și aspect de fagure de miere. În PH cronică, aspectul HRCT poate fi dificil de diferențiat de cel din fibroza pulmonară idiopatică (FPI) sau pneumopatia interstiţială nespecifică (NSIP), cu care se face diagnosticul diferențial. Trăsături în favoarea PH sunt: perfuzia mozaicată, predominanța în zonele medii și superioare, prezența nodulilor și zonele de air-trapping.

Testele funcționale pulmonare: Similar celorlalte PID, în PH se întâlnește un sindrom restrictiv sau obstructiv cu reducerea CVF și CPT, diminuarea factorului de transfer gazos și scăderea complianței. Poate fi observată hipoxemia de efort sau repaus, pacienții putând dezvolta insuficiență respiratorie cronică. Bronhospasmul și hiperreactivitatea bronșică sunt uneori găsite în PH acută. Prin evitarea antigenului, anomaliile funcționale pulmonare sunt de obicei reversibile în boala acută și subacută.

Lavajul bronhoalveolar (LBA) poate oferi elemente importante de diagnostic. În faza inițială se poate găsi o creștere a neutrofiliei, care tinde să se estompeze în absența unei expuneri recurente. Ulterior, LBA tipic arată o alveolită limfocitară, cu o proporție adesea de peste 50% limfocite, asociată cu prezența de mastocite și plasmocite. Limfocitele sunt tipic activate și arată o scădere a raportului helper/supresoare, deși acest raport poate fi variabil, depinzând de doză și durata expunerii. Mastocitoza bronhoalveolară se poate corela cu activitatea bolii.

Identificarea subtipurilor limfocitare are utilitate controversată, cu variabilitate în funcție de tipul de antigen și de durata expunerii. Se consideră că în PH acută și subacută raportul CD4/CD8 este specific scăzut sub 1, dar în PH cronică se poate întâlni un raport CD4/CD8 crescut, făcând dificilă diferențierea de sarcoidoză.

Biopsia pulmonară este rareori necesară, mai ales pentru PH acută, dacă anamneza de expunere poate identifica agentul incriminat. Biopsia pulmonară poate fi obținută prin fibrobronhoscopie, proceduri chirurgicale sau toracoscopie și poate fi diagnostică. Chiar dacă histopatologia este distinctivă, ea poate fi nepatognomonică pentru PH. Când biopsia este realizată în timpul fazei active a bolii, constatările tipice includ infiltrat alveolar interstițial ce constă în plasmocite, limfocite și eozinofile și neutrofile ocazional, de obicei, însoțite de granuloame libere, necazeoase peribronșice. Un anumit grad de bronșiolită este descoperit în aproximativ jumătate din cazuri. Rareori, bronșiolita obliterantă cu pneumonie în organizare (BOOP) poate fi prezentă. În boala subacută, triada: bronșiolită cu mononucleare, infiltrate interstițiale de limfocite și plasmocite, granuloame parenchimatoase unice, nenecrozante, distribuite aleator, fără implicarea peretelui vascular, este concordantă cu PH. Poate fi prezentă fibroza interstițială, dar mult mai des este ușoară în fazele inițiale ale bolii. PH cronică are o morfopatologie variabilă și poate semăna cu pneumonia interstițială nespecifică, pneumonia în organizare sau pneumonia interstițială obișnuită. Granuloamele pot fi prezente sau nu. Fibroza centrolobulară, inflamația peribronșică cu fibroză și emfizemul sunt comune. Ea devine necesară pentru diferențierea de alte PID (NSIP, FPI, sarcoidoză stadiul IV). Biopsia transbronșică are un randament bun pentru diagnosticul histologic. Sediul biopsiei, atât transbronșică cât și chirurgicală, trebuie orientat în funcție de distribuția leziunilor la HRCT.

Aspecte histopatologice: În PH acută se fac rareori biopsii. Ele pot evidenția o inflamație interstițială și peribronhiolară predominant neutrofilică. PH subacută se caracterizează prin pneumonită granulomatoasă bronhocentrică, alcătuită predominant din limfocite, asociind plasmocite și neutrofile. PH cronică prezintă modificări fibrotice și distorsionări arhitecturale ce se suprapun peste modificările din faza subacută. La unele cazuri se întâlnește un pattern de pneumonie interstițială uzuală (UIP sau usual interstitial pneumonia), cu fibroză parcelară, focare fibroblastice și fagure de miere subpleural, aspecte care le fac imposibil de deosebit de FPI. În favoarea PH este accentuarea bronhiolocentrică a inflamației și prezența de granuloame sau celule multinucleate.

Testele serologice: Identificarea în ser a anticorpilor specifici unui antigen (precipitine) sunt o dovadă a expunerii și nu a bolii. Totuși, un test pozitiv în contextul clinic sugestiv poate susține diagnosticul. Anticorpii IgG împotriva proteinelor aviare pot fi un bun discriminator. S-a propus folosirea testelor in vitro de migrare a limfoblaștilor la contactul cu antigenul incriminat, dar aceste teste rămân să-și demonstreze utilitatea.

Testele de provocare prin inhalare: Reexpunerea pacientului la condițiile presupus declanșatoare poate induce reapariția simptomelor, confirmând diagnosticul. Acest demers poate fi riscant, având în vedere evoluția imprevizibilă. Testele de provocare la alergeni în condiții de laborator sunt dificile, neexistând soluții de alergeni standardizate pentru teste.

O regulă de predicție pentru diagnosticul clinic al PH a fost dezvoltată de Grupul internațional de Studiu al PH. Șase predictori importanți ai PH (expunerea la un antigen cunoscut, anticorpi predictori pozitivi la antigen, episoade recurente ale simptomatologiei, cracmente inspiratorii, simptome dezvoltate la 4-8 ore după expunere și scădere în greutate) au fost dezvoltați retrospectiv, apoi validați într-o cohortă separată. Paradigma de diagnostic are o valoare crescută predictibilă în diagnosticul PH, fără nevoia analizelor invazive. În cazurile în care doar o parte din criterii sunt îndeplinite, diagnosticul este mai puțin sigur. Este clar, oricum, că diagnosticul PH este stabilit pe simptome consistente, constatări fizice, teste funcționale pulmonare, investigații radiologice, istoric de expunere la un antigen recunoscut și ideal, identificarea unui anticorp la acel antigen. Simptomele de la reexpunerea la antigenul suspectat susțin, de asemenea, diagnosticul. În anumite circumstanțe, LBA și/sau biopsia pulmonară pot fi necesare. Cel mai important instrument în diagnosticul PH continuă să rămână un indice mare de suspiciune.

Criterii de diagnostic:

• 1. Istoric și manifestări clinice de pneumopatie interstițială difuză;
• 2. Aspect imagistic sugestiv;
• 3. Expunere la un agent recunoscut;
• 4. Prezența de anticorpi (precipitine serice specifice);
• 5. LBA cu alveolită limfocitară.

Diagnosticul PH poate fi dificil, mai ales în forma cronică, datorită similitudinilor cu alte PID. Diagnosticul se bazează în mare măsură pe o suspiciune clinică de expunere. Diagnosticul poate fi întârziat de lipsa unei anamneze insistente a pacientului și familiei sau imposibilitatea identificării unui antigen, ceea ce se întâmplă în aproape 40% din cazuri. De asemenea, și biopsia pulmonară poate duce la confuzia PH cronice cu NSIP sau FPI.

Diagnostic diferențial:

Deseori, pneumonita de hipersensibilitate cronică poate fi dificil de deosebit de un număr de alte boli interstițiale pulmonare. Istoricul negativ de utilizare a medicamentelor relevante și nicio dovadă a unei boli sistemice exclud de obicei prezența unei boli pulmonare induse de medicamente sau o boală vasculară colagenică. LBA arată deseori predominanța neutrofilelor în fibroza pulmonară idiopatică și predominanța limfocitelor CD4+ în sarcoidoză. Limfadenopatia hilară/paratraheală sau dovada implicării multisistemice favorizează, de asemenea, diagnosticul de sarcoidoză. La anumiți pacienți, o biopsie pulmonară poate fi necesară pentru diferențierea PH cronice de alte boli interstițiale. Boala pulmonară asociată cu PH acută sau subacută poate semăna clinic cu alte boli care se manifestă cu simptome sistemice și infiltrate pulmonare recurente, inclusiv micoze bronhopulmonare alergice și alte pneumonii eozinofilice. Pneumonia eozinofilică este deseori asociată cu astmul bronșic și este caracterizată prin eozinofilie periferică, niciuna din aceste trăsături nu caracterizează PH. Aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA) este cel mai comun exemplu de micoză alergică bronhopulmonară și uneori se confundă cu PH, din cauza prezenței anticorpilor precipitanți anti-Aspergillus fumigatus. ABPA este asociată cu astmul alergic (atopic). PH acută poate fi confundată cu sindromul toxic la pulberi organice (STPO), o afecțiune care este mult mai frecventă decât PH. Acesta urmează rapid expunerii la pulberi organice și este caracterizat prin febră temporară și mialgii, cu sau fără tuse și dispnee. Precipitinele serice sunt absente și radiografiile toracice sunt de obicei normale. Această diferențiere este importantă, STPO fiind o tulburare auto-limitată, fără sechele semnificative pe termen lung, în timp ce expunerea continuă la antigen în PH poate determina dizabilitate permanentă. Expunerea masivă la silozuri mucegăite determină un sindrom numit micotoxicoză pulmonară, cu febră, frisoane, tuse și prezența infiltratelor pulmonare în puține ore de la expunere. O sensibilizare anterioară nu este necesară și sunt absente precipitinele la Aspergillus, agentul cauzal suspectat.

Tratament:

Principala măsură este evitarea expunerii la alergenul incriminat, ceea ce poate fi în multe cazuri unica măsură necesară. Uneori este dificil de realizat, fie pentru că alergenul nu este identificat, fie pentru că evitarea lui presupune schimbarea locului de muncă sau a domiciliului. Pentru multe din expunerile profesionale se folosesc metode de protecție (măști sau schimbări în tehnologie și îmbunătățirea condițiilor de lucru) care pot reduce semnificativ expunerea. În multe cazuri, sursa expunerii (exemple: păsări, umidificatoare, mucegaiuri) poate fi îndepărtată. Măști pentru polen, respiratoare personale pentru praf, căști pentru curenții de aer și căști de ventilație cu furnizare de aer proaspăt sunt mijloace eficiente de purificare a aerului inhalat. Dacă simptomele sunt recurente sau anomaliile fiziologice progresează în ciuda acestor măsuri, trebuie urmărite alte măsuri mai eficiente de evitare a expunerii la antigen. Forma cronică a PH rezultă tipic din expunere redusă sau recurentă timp de mai multe luni până la câțiva ani și boala pulmonară poate fi parțială sau complet ireversibilă. Acești pacienți sunt de obicei sfătuiți să evite orice contact posibil cu agentul provocator.

Pacienții cu formă acută, recurentă de PH, de obicei, se refac fără să aibă nevoie de glucocorticoizi. PH subacută poate fi asociată cu simptome severe și deteriorare fiziologică semnificativă și poate continua să progreseze timp de mai multe zile, în ciuda spitalizării. Stabilirea urgentă a diagnosticului și instituirea promptă a tratamentului cu glucocorticoizi sunt indicate în asemenea cazuri.

Tratamentul cu corticosteroizi orali este util pentru grăbirea remisiunii simptomelor și pentru tratamentul pacienților intens simptomatici sau cu forme severe. Se inițiază tratament cu doze de prednison de 1 mg/kgc/zi, menținute timp de 1-2 săptămâni în HP acută sau 4-8 săptămâni în HP subacută sau cronică, cu reducerea progresivă a dozelor până la doze de 10 mg/zi până la 3-6 luni. Pacienții cu PH cronică se pot reface gradual fără terapie, prin controlul mediului. La mulți pacienți o probă terapeutică de prednison poate fi utilă pentru obținerea reversibilității maximale a bolii pulmonare. După terapia inițială cu prednison (1 mg/kgc/zi timp de 2-4 săptămâni), medicamentul se scade la doza cea mai mică ce va menține statusul funcțional al pacientului. Mulți pacienți nu vor necesita sau beneficia de terapie pe termen lung, dacă nu mai apar expuneri ulterioare la antigen. Chiar dacă o cură scurtă de corticosteroizi accelerează recuperarea din stadiul acut, terapia cu glucocorticoizi nu pare să aibă efect asupra prognosticului pe termen lung al plămânului fermierului. Ameliorarea funcției pulmonare poate continua timp de câteva luni până la câțiva ani.

Durata totală a tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul clinic, radiologic și funcțional la tratament, ca și de posibilitatea de întrerupere a expunerii. Tratamentele cronice nu sunt necesare dacă expunerea este întreruptă. În cazul lipsei de răspuns la tratament, acesta nu trebuie prelungit. Pacienții cu PH cronică cu evoluție fibrozantă nu rãspund la tratament și pot să necesite transplant pulmonar. Tratamentul PH la copii a fost extrapolat de la cel al adulților, cu corticosteroizi sistemici oral sau pulsterapie cu metilprednisolon, ca și tratamente imunosupresoare cu azatioprină sau ciclofosfamidă.

Prognostic:

Este favorabil în majoritatea cazurilor, cu remisiune totală într-un timp variabil, care la unii pacienți poate dura ani de zile. Pacienții cu modificări fibrotice în biopsie au prognostic mai prost. O mică parte din PH cronice pot evolua cu fibroză progresivă, fără răspuns la tratament, similar FPI sau NSIP fibrotic.

Prognosticul este diferit și în funcție de tipul de expunere. Astfel, plămânul de fermier se remite aproape complet, cu persistența unui sindrom obstructiv asociat cu semne de emfizem pe HRCT. Plămânul crescătorului de păsări are un prognostic mai prost și poate evolua și după îndepărtarea sursei de antigene.

Modificările HRCT pot fi utile pentru evaluarea prognosticului: prezența semnelor de fibroză se asociază cu o mortalitate mai mare. De asemenea, pacienții în vârstă, cei cu desaturare la testul de mers de 6 minute și cu fenomene de air-trapping pe CT au prognostic mai prost.