Alfa-manozidoza

Alfa-manozidoza este o boală genetică rară, cu evoluție progresivă și afectare multisistemică, determinată de un defect genetic care afectează activitatea enzimei alfa-manozidaza.
Alfa-manozidoza este una dintre cele aproximativ 50 de boli clasificate ca boli de stocare lizozomală (LSD), în care o modificare genetică blochează activitatea normală a lizozomilor în celule. Lizozomii sunt organite celulare ce conțin enzime care pot degrada și recicla o mare varietate de molecule, printre care și oligozaharidele (complex de 2-10 zaharuri simple) care conțin manoză.

Etiologie

Alfa-manozidoza este cauzată de un defect al genei MAN2B1, situată pe cromozomul 19. (1)

Prevalența nu este cunoscută precis, dar există studii care spun că apare la 1 din aproximativ 500.000 nașteri vii.

Transmiterea sa este autosomal recesivă, fiind necesare două copii ale mutației genei MAN2B1, câte una de la fiecare părinte, pentru ca o persoană să manifeste boala. (2)

Mutația are ca efect o activitate redusă a alfa-manozidazei și ca urmare acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor, care devin toxice pentru celule și organe, ducând la apariția simptomelor.

Semne și simptome

Tabloul clinic îmbracă un spectru larg de simptome, care se pot prezenta diferit de la un pacient la altul. Copiii cu alfla-manozidoză pot prezenta simptome la scurt timp după naștere sau ar putea să nu arate manifestări decât mult mai târziu în viaţă, la vârstă adultă. (2)

În funcție de severitatea simptomelor există o împărțire clinică în 3 forme:

• Tipul 1 - forma ușoară, cu debut în general după vârstă de 10 ani, caracterizat îndeosebi printr-o slăbiciune musculară, absența modificărilor musculo-scheletale și evoluție lentă.
• Tipul 2 - forma moderată, ce reprezintă majoritatea cazurilor, cu debut înainte de 10 ani și prezența anomaliilor scheletale.
• Tipul 3 - forma severă, caracterizată printr-o evoluție progresivă, imunodeficienţe și infecții recurente, precum și mortalitate la o vârstă mică.

Este de remarcat că, din cauza simptomatologiei clinice foarte variate, nu toți pacienții prezintă simptomele enumerate mai jos.

Dintre manifestările tipice care pot apărea sunt de evidențiat:

• Dismorfie facială: trăsături faciale mai grosiere, unii pacienţi prezintă macrocranie, frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie. Aceste modificări pot fi uneori atât de subtile, încât sunt trecute cu vederea.
• Deficit de auz și tulburări de vorbire. La naștere majoritatea copiilor par asimptomatici. Printre primele simptome care ridică semne de întrebare se numără întârzierea în dezvoltarea limbajului. La baza acesteia stau o hipoacuzie bilaterală (la aproape toți pacienții se observă deficite de auz ușoare până la severe), otite recidivante precum și afectări neuro-senzoriale ale urechii interne.
• Tulburări de dezvoltare cu retard în achizițiile psiho-motorii. Acestea sunt cauzate de o combinație de factori: slăbiciune musculară, anomalii musculo-scheletale, ataxie ca urmare a afectării de la nivel cerebral prin atrofie cerebrală și demielinizare. Pacienții prezintă, de asemenea, și afectarea funcției cognitive cu scăderea funcției intelectuale și coeficientului de inteligenţă.
• Anomalii musculoscheletale și articulare, cele mai frecvente fiind scolioza, deformarea sternului și genu valgum. Funcţionalitatea articulară este și ea redusă, cu dezvoltarea în timp a unor poliartropatii, în special coxartroză și gonartroză. (3)
• Imonodeficienţă și infecții recidivante. O explicație pentru aceasta deficienţă imună o reprezintă faptul că în plasma există concentrații crescute de oligozaharide, care se leagă de receptorii de Interleukina 2 (IL-2), ceea ce afectează activarea Limfocitelor B, Limfocitelor T, precum și a celulelor NK, proces mediat de aceasta Interleukină. (3)
• Simptome psihiatrice asociate apar la aproximativ 25% din pacienți, debutul tipic fiind în adolescenţă. Un factor de stres fizic sau emoțional poate genera stări acute de confuzie, anxietate, halucinaţii sau depresie care conduc la o pierdere a funcționalității. Acestea pot avea o durată între 3-12 săptămâni și sunt urmate de o perioadă de somnolenţă și astenie. (4)

Diagnostic

În cazul unui copil sub 10 ani, prezenţa unei tulburări de auz și/sau de vorbire plus cel puțin două dintre următoarele simptome: trăsături faciale specifice, tulburări motorii și de echilibru și întârziere cognitivă impun trimiterea către un specialist în boli metabolice și un centru de genetică pentru confirmarea diagnosticului. (5)

Ca test de screening se poate utiliza măsurarea oligozaharidelor în urină, iar valorile crescute sprijină suspiciunea diagnostică de alfa-manozidoză.

Există și posibilitatea unor teste enzimatice care masoară activitatea enzimei alfa-manozidaza în leucocite sau fibroblaşti, nivelul acesteia fiind de 5-15% din activitatea normală, în cazul pacienților care prezintă boala. Pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare teste genetice pentru detectarea mutației în gena MAN2B1.

Tratament

Tratamentul simptomatic se adresează în principal infecțiilor recidivante și prevenirii complicațiilor, de exemplu prin administrarea prococe de antibiotic în cazul unor infecții bacteriene sau vaccinări profilactice, optimizând pe cât posibil calitatea vieții pacientului.

Ca tratament cauzal al bolii există în momentul de față două opțiuni:

• terapia de substituție enzimatică cu Velmanaza alfa, o forma recombinată de alfa-manozidază umană și
• transplantul de celule stem.

Tratamentul enzimatic se adresează formelor ușoare și moderate și manifestărilor non-neurologice. Obiectivul terapiei îl reprezintă ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive.

În concluzie, alfa-manozidoza este o boala genetică foarte rară, în care diagnosticul se face adesea târziu și care are opțiuni terapeutice limitate. Dificultăţile de recunoaştere şi diagnostic complet conduc însă la o subdiagnosticare. Se pare totuși că frecvenţa acesteia ar fi totuși ceva mai mare decât estimarea inițială. (6)