Afectiunile ereditare ale ficatului

Galactozemia congenitala se transmite autosomal recesiv cu o frecventa medie de 1 caz / 40 000 nou-nascuti, deficitul enzimatic interesand galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza. Manifestarile clinice survin la scurt timp dupa initierea alimentatiei lactate, daca nu a avut loc afectarea intrauterina. Stagnarea ponderala si icterul prelungit sunt semne revelatoare. Deseori apar fenomene digestive, precum varsaturi si diaree, manifestarii hemoragice, hepatomegalie, hipotonie, hiporeactivitate. Se realizeaza astfel un tabloul clinic superpozabil cu cel al septicemiei neonatale. Evolutia poate fi fulminanta, iar exitusul se produce prin insuficienta hepatica, suprainfectii, deshidratare acuta sau inanitie. In unele cazuri, in special cele nediagnosticate, se poate instala ciroza hepatica, intarzierea psihica severa, cataracta sau afectarea renala. Tratamentul se rezuma la excluderea galactozei din alimentatie.

Intoleranta ereditara la fructoza se transmite autosomal recesiv, este rar intalnita si se datoreaza carentei de fructozo-1-fosfat aldolaza hepatica. Afectiunea devine manifesta concomitent cu introducerea fructozei in alimentatie si se traduce prin anorexie, varsaturi, stagnare ponderala, crize de apnee, tulburari ale starii de constienta, convulsii, sindrom hemoragic. In cazul in care aportul de fructoza continua, evolutia conduce rapid la exitus sau spre ciroza hepatica asociata cu hepatosplenomeglie, ascita, edeme, icter, varsaturi, semne de malnutritie severa.

Deficitul in fructozo-1-6-difosfataza consta in manifestarea unor pusee declansate de aportul crescut de fructoza sau in alimentatia hiperproteica. Episoadele acute se caracterizeaza prin hiperpnee acidotica, hipotonie, tulburari ale starii de constienta ce pot evolua pana la instalarea comei, varsaturi, convulsii, hepatomegalie variabila si potential reversibila, sindrom hemoragic. Intre episoade, dezvoltarea psihomotorie a pacientului ramane normala cu exceptia cazului in care apar sechele in urma accidentelor hipoglicemice.

Boala von Gierke apare in urma deficitului enzimatic ce intereseaza glucozo-6-fosfataza. In unele cazuri debuteaza clinic in perioada neonatala, prin convulsii si detresa respiratorie, insa frecvent, datorita mentinerii unei glicemii satisfacatoare, debutul se poate amana pentru cateva luni chiar ani. Afectiunea se manifesta prin hepatomegalie, intarziere staturoponderala, obezitate faciala si tronculara, in absenta icterului, splenomegaliei si ascitei. De asemenea, rinichii sunt crescuti in volum, iar musculatura este in general redusa, contrastand cu hepatomegalia voluminoasa. Astfel, hipotonia, parezele musculare, asociate cu hipoglicemia, si fatigabilitatea prin asocierea cu marirea in volum a abdomenului explica tulburarile de statica si mers survenite ulterior. Caracterele sexuale secundare si pubertatea intarzie sa apara, iar dezvoltarea psihica corespunde varstei cronologice, influentata insa de accidentele hipoglicemice recidivante, precipitate in perioadele de foame. Acestea se traduc prin alterarea starii generale, cu transpiratii, convulsii, coma. Infectii ale cailor respiratoare, urinara si digestiva sunt comune, iar manifestarile hemoragice se traduc frecvent prin epistaxis si mai rar prin hematoame. Boala von Gierke este potential fatala in primii ani de viata, in functie de severitatea complicatiilor, iar prognosticul difera de la un caz la altul, supravietuirile atingand in unele situatii si varsta de 40 ani.

Glicogenoza de tip II se poate prezenta sub doua variante, boala Pompe, infantila cu evolutie fatala, incadrand un tabloul clinic ce asociaza afectarea cardiaca, hepatica si musculara si forma tardiva, descrisa si la persoanele adulte, tabloul clinic incluzand aceleasi manifestari cu exceptia cardiomegaliei. Tratamentul este simptomatic.

Boala Forbes reprezinta glicogenoza de tip III si se caracterizeaza prin deficitul de amilo-1-6-glucozidaza. Postul prelungit sau infectiile intercurente pot declansa accidentele hipoglicemice, reprezentate prin stare alterata, astenie, transpiratii, convulsi, atragand atentia asupra existentei conditiei clinice de boala. In mod progresiv, se accentueaza hepatomegalia si intarzierea staturala, in a doua copilarie constatandu-se obezitatea facio-tronculara. Tabloul clinic este completat de manifestari ale afectarii musculare. Relativ frecvent se asociaza infectii repetate din sfera ORL sau pulmonare cu evolutie potential grava. Tratamentul este dietetic, iar in majoritatea cazurilor prognosticul este bun, dupa 4-5 ani de evolutie, afectiunea ameliorandu-se spontan.

Boala Andersen se datoreaza carentei ereditare de amilo- (1-4) -> (1-6) -transglucozidaza. In primele luni de viata, afectiunea evolueaza asimptomatic, dupa care se constata intarzierea staturo-ponderala, careia, dupa varsta de 5-6 luni, i se asociaza progresiv hepatosplenomegalia ce determina distensie abdominala. In mod inconstant se semnaleaza o forma discreta de icter, iar ulterior manifestarile clinice imbraca forma unei ciroze hepatice cu fenomene de hipertensiune portala, insuficienta hepatica, infectii intercurente sau insuficienta cardiaca, in urma carora decesul survine in maxim 4 ani.

Boala Hers se identifica cu glicogenoza de tip VI si reprezinta aproxiamtiv 30% din totalitatea cazurilor de glicogenoza. Se datoreaza carentei de fosforilaza hepatica si prezinta manifestari clinice similare cu cele din glicogenoza I si III.

Boala Hug este glicogenoza de tip VIII si rezulta din inactivitatea fosforilazei hepatice. Se constata concentratii crescute de glicogen la nivelul ficatului si al creierului, tabloul clinic realizand astfel asocierea evocatoare dintre hepatomegalia cu debut in perioada neonatala si afecterea neurodegenerativa cerebrala, cu evolutie progresiva.

Glicogenoza de tip IX apare in urma defectului de fosforilazo-kinaza hepatica, iar din punct de vedere clinic, prezinta hepatomegalie marcata, care destinde abdomenul si retrocedeaza progresiv concomitent cu varsta.

Glicogenoza de tip X se traduce clinic prin prezenta hepatomegaliei voluminoase acompaniata tardiv de mialgii recurente, iar in glicogenoliza de tip XI, deficitul enzimatic poate interesa pe langa ficat, si rinichiul, tranducandu-se prin nanism si rahitism vitamino-D rezistent.

Boala Niemann-Pick poate prezenta 4 variante de evolutie. Tipul A este forma acuta infantila, in care hepatosplenomegalia apare pana in 6 luni de viata, iar pana la 1 an se instaleaza tulburari neuropshihice, decesul survenind intre 1- 4 ani. Tipul B reprezinta forma viscerala in care hepatosplenomegalia apare precoce, tulburarile neuropsihice sunt absente, iar supravietuirea este de peste 50 ani. Tipul C imbraca forma subacuta juvenila a afectiunii si consta in hepatosplenomegalie discreta asociata cu tulburari neuropsihice, care apar intre 1-4 ani, exitusul avand loc pana in varsta de 15 ani. Tipul D se coreleaza cu hepatosplenomegalie moderata si tulburari neuropsihice ce debuteaza la sfarsitul primei decade de viata sau inceputul celei de-a doua, speranta de viata fiind putin probabila dupa varsta de 20 ani.

Afectiunea Gaucher este determinata de carenta enzimatica a glucocerebrozidazei. Din punct de vedere clinic se descriu 3 forme de boala.
Tipul 1 este forma cronica cu debut tardiv, in deceniile 2-4 de viata, in 65% din cazuri. Semnul clinic major este reprezentat de splenomegalie progresiva, ce poate determina tulburari mecanice prin compresie, digestive sau urinare. Hepatomegalia putin evidentiata apare in stadii avansate. In 50-75% din cazuri se semnaleaza afectarea osteoarticulara cu manifestari clinice discrete sau patente.
Tipul 2 este forma acuta infantila, intalnita in 17% din cazurile de boala Gaucher. Manifestarile clinice specifice constau in leziuni nervoase care genereaza un sindrom neurologic. splenomegalia este constanta, se dezvolta timpuriu si progresiv, fiind acompaniata uneori de semne de hipersplenism. Hepatomegalia nu este frecvent intalnita, iar poliadenopatia se semnaleaza in jumatate din cazuri. Semnele de afectare neuropsihica asociate constau in intarziere psihica, hipomimie, strabism, opistotonus, paralizii de nervi cranieni, stridor sau spasme laringiene, care conduc la dificultati de deglutitie, declansand ocazional bronhopneumonii de aspiratie. In evolutia bolii, copilul prezinta un aspect particular cu facies inexpresiv, trismus, nistagmus, membre superioare in flexie, membre inferioare incrucisate in extensie. In 10-15% din cazuri, apar crize convulsive spontane sau provocate de stimuli acustici, luminosi. Sub acest tip, afectiunea Gaucher evolueaza constant letal, de regula inaintea varstei de 2 ani.
Tipul 3 reprezinta forma subacuta, manifestata juvenil si este exceptional de rar intalnita. Semnele de debut sunt similare cu cele din forma cronica, iar tulburarile neuropsihice sunt frecvent evidente in evolutie, constand in hipertonie extrapiramidala, tremor, diskinezii complexe, sindrom cerebelos, paralizii de nervi cranieni, mai ales oculomotor, dereglari de comportament, convulsii, regres psihic. Supravietuirea nu depaseste varsta de 20 de ani, decesul survenind in 65% din cazuri in primii 10 ani.

Boala Wolman este expresia carentei enzimatice de izoenzima A a lipazei acide lizozomiale. Se transmite autosomal recesiv si provoaca acumularea intralizozomiala a esterilor de colesterol si trigliceridelor. Debutul are loc precoce, in perioada neonatala si in rare cazuri dupa 2 luni. Varsaturile si distensia abdominala, alaturi de diaree sunt semnele ce tradeaza clinic existenta afectiunii. De asemenea, defectul enzimatic care sta la baza afectiunii Wolman poate imbraca si forma de policorie colesterolica hepatica, in care tabloul clinic se rezuma la hepatosplenomegalie si eventual fenomene de hipertensiune portala si nanism.

Boala Hurler se transmite autosomal recesiv si este corelata cu deficitul de alfa-L-iduronidaza. Frecventa sa se estimeaza a fi la 1 caz / 100 000 nasteri. Debutul are loc intre 18-24 luni de viata, iar manifestarile revelatoare sunt reprezentate de sindromul dismorfic si intarzierea psihomotorie. In perioada de afectiune constituita se adauga nanismul si sindromul de supraincarcare viscerala definit prin hepatosplenomegalie si interesare cardiaca, insuficienta mitrala fiind mai frecventa decat insuficienta aortica. Ocazional, poate surveni fibroelastoza endomiocardica si insuficienta coronariana care antreneaza cardiomegalia, insuficienta cardiaca sau mortea subita.

Boala Scheie este forma tardiva a bolii Hurler, intalnita rar, o data la aproximativ 500 000 de nasteri. Se transmite autosomal recesiv si se datoreaza deficitului de alfa-iduronidaza lizozomiala, diferentiindu-se de boala Hurler fata de care reprezinta o mutatie distincta a aceleiasi gene alele. Debutul se constata tardiv, in jurul varstei de 7-10 ani, boala traducandu-se clinic prin asocierea hepatosplenomegaliei, afectare cardiaca si uneori psihoze.
De asemenea, se descrie si o forma intermediara Hurler/Scheie care debuteaza, de regula in al 2-lea an de viata.

Boala Hunter se remarca in 21% din totalitatea cazurilor de mucopolizaharidoze si se transmite recesiv legat de X, deficitul enzimatic interesand L-idurono-sulfat sulfataza lizozomiala. Tabloul clinic este dominat de sindromul dismorfic, fenomene de supraincarcare neuroviscerala si nanism. Sindromul dismorfic al bolii Hunter se diferentiaza de cel din boala Hurler prin frecventa mai mica a cifozei si tardivitatea afectarii articulare, iar sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca. Durata evolutiei variaza intre 15-50 de ani.

Boala Sanfilippo este denumita si oligofrenia polidistrofica, iar in functie de defectul enzimatic i se descriu 4 tipuri A, B, C si D. Debutul clinic are loc in general dupa primii 2-3 ani de viata, intarzierea si ulterior regresul dezvoltarii psihice survenind inexorabil. Tabloul clinic reuneste sindroamele dismorfic, neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica. De asemenea, tardiv se semnaleaza retardul statural moderat. Progresia afectiunii conduce la dementa, iar decesul survine inainte de perioada pubertatii.

Boala Morquio este rara, apreciata la 1 caz / 40 000 de nasteri, se transmite autosomal recesiv si este cauzata de carenta de N-acetilgalactozamin-6-sulfat-sulfataza lizozomiala. Tabloul clinic este descris de un sindrom dismorfic particular si nanism. Sindroamele neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica lipsesc. Afectarea cardiaca este frecventa intalnita, exprimata prin insuficienta aortica sau boala mitrala, iar cele mai importante modificari radiologice intereseaza coloana vertebrala. In stadiile avansate si inconstant se semnaleaza prezenta opacitatilor corneene. Supravietuirea poate atinge 30-40 ani, iar exitusul se produce in consecinta insuficientei cardiorespiratorii.

Boala Maroteaux-Lamy sau nanismul polidistrofic este consecutiv cu deficitul arilsulfatazei B. Debutul survine in primii 2-3 ani de viata, iar prezenta bolii poate fi indicata de intarzierea staturala, ce ramane elementul dominant al tabloului clinic. In jurul varstei de 7-8 ani cresterea taliei se opreste, iar constituirea bolii este tradata cand nanismului sever i se asociaza un sindrom dismorfic si un sindrom neurovisceral de supraincarcare metabolica. In 50% din cazuri se identifica insuficienta cardiaca, iar ocazional se semnaleaza diaree cronica si hipoacuzie.

Mucopolizaharidoza de tip VII este extrem de rar intalnita, se transmite autosomal recesiv si este provocata de defectul carential de betaglucuronidaza lizozomiala. Tabloul clinic cuprinde dismorfie faciala, retard statural si psihomotor, proiectare anterioara a sternului, cifoza dorsolombara, hepatosplenomegalie, hernie inghinala si ombilicala, infectii recidivante si ocazional afectare cardiaca.

Mucopolizaharidoza de tip VIII rezulta din deficitul de N-acetil-glucozamin-6 sulfat-sulfataza lizozomiala si prezinta un tablou clinic intermediar intre afectiunea Morquio si Sanfilippo. Nanismul, hepatomegalia, hirsutismul si retardul psihomotor sunt manifestarile clinice dominante.

Mucolipidozele prezinta 4 variente evolutive, iar principalele caracteristici ale acestora constau in sindromul dismorfic, sindromul neuropsihic si sindromul de tezaurizare neuroviscerala.

Oligozaharidozele denumesc o grupare de entitati clinice din care fac parte manozidoza, fucozidoza si aspartilglucozaminuria. Clinic, se aseamana cu mucolipidozele.

Tirozinoza congenitala este transmisa autosomal recesiv si consta din deficitul permanent de parahidroxifenilpiruvat-oxidaza. In forma acuta a bolii, debutul are loc in primele saptamani de viata cu icter si evolutie rapida catre ciroza hepatica, asociata cu hepatosplenomegalie, ascita, edeme, sindrom hemoragic. Forma cronica se caracterizeaza prin ciroza hepatica, tubulopatie, rahitism vitamino-rezistent, retard staturoponderal, hipoglicemie, hipokaliemie, accese de porfirie acuta intermitenta, episoade hipertensive. Dezvoltarea psihica nu este grav afectata.

Deficitul in alfa-1-antitripsina se transmite ereditar, autosomal recesiv si poate antrena debutul unei ciroze hepatice sau a unui emfizem pulmonar. Semnele clinice de ciroza apar in perioada adolescentei sau la varsta adulta si sunt similare cu ale altor tipuri de ciroza. In mod frecvent este asociata cu hipertensiune portala si are un prognostic rezervat.

Degenerescenta hepatolenticulara este recunoscuta sub denumirea de boala Wilson si consta in tulburarea metabolismului cuprului, manifestandu-se clinic prin ciroza hepatica si tulburari neurologice si oculare. Afectiunea este ereditara, autosomal-recesiva, iar patogeneza nu este complet elucidata. Incidenta sa este crescuta la copii de peste 6 ani si la tineri. Clinic, debuteaza frecvent cu un episod icteric, ce poate lua ulterior aspectul unei hepatite cronice active si a unei ciroze hepatice cu hipertensiune portala, ascita, varice esofagiene. In evolutia sa, se descrie forma hepatica Kehrer, predilecta tinerilor, forma hepatoneurologica Wilson si forma predominant neurologica Westphall-Strumpell, la persoanele mai in varsta, acestea confruntandu-se cu sindrom Parkinson, sindroame kinetice, atetoza, simptome cerebeloase, precum nistagmus, tulburari psihotice maniacale, depresive sau paranoide. La ultimile doua forme se identifica invariabil prezenta inelului Kayser-Fleischer.

Sindromul Gilbert-Meulengracht se caracterizeaza prin icter de intensitate mica sau moderata. La copii mai mari si adolescenti se constata astenie si manifestari dispeptice nespecifice.

Sindromul Crigler-Najjar poate evolua sub doua forme. Tipul I se transmite autosomal recesiv, debutul icterului are loc la nastere, iar exitusul survine de regula in perioada neonatala. Tipul II se transmite autosomal dominant, debutul icterului poate avea loc oricand pana la varsta de 10 ani, iar speranta de viata scade accentuat dupa perioada adulta.

Sindromul Dubin-Johnson se transmite autosomal recesiv. In 10% din cazuri sindromul se manifesta din perioada neonatala, iar in rest varsta la care debuteaza variaza pana la 40 ani. Icterul discret este principalul semn clinic. In general, evolutia sa cronica este jalonata de pusee declansate de diversi factori, precum efort, infectii, traumatisme, alcool, contraceptive orale. Poate fi acompaniat de dureri vagi la nivelul hipocondrului drept, greturi, astenie, anorexie, somnolenta. De regula hepatomegalia este absenta, iar in caz contrar se evidentiaza moderat si pasager.

Sindromul Rotor se manifesta in mod similar cu sindfromul Dubin-Johnson, cu exceptia durerilor de la nivelul hipocondrului drept.

Colestaza recurenta familiala Summerskill-Walshe debuteaza clinic in 12% din cazuri sub 1 an, iar in rest pana la varsta de 20 ani. Puseele de colestaza constau in icter, prurit, urini hipercrome, scaune acolice. Hepatomegalia este prezenta in 70% din cazuri, iar splenomegalia s-a semnalat rar. In puseele prelungite creste riscul de sindrom hemoragic.

Colestaza familiala cirogena Byler debuteaza constant pana la varsta de 1 an. Icterul se manifesta fluctuant, iar pruritul, scaunele acolice, urinile hipercrome, sindromul de malabsorbtie, retardul statural si psihic, ataxia cerebeloasa, exoftalmia sunt semne care pot completa tabloul clinic. Dupa cel putin 8 ani de evolutie se poate instala ciroza, iar supravietuirea nu depaseste 20-25 ani.

Colestaza familiala recurenta cu limfedem debuteaza in prima luna de viata, iar pana la varsta de 5 descrie un tablou clinic ce asociaza hepatomegalia si sindromul de malabsorbtie caracterizat prin anemie, distrofie, rahitism si fenomene hemoragice. In jurul varstei de 5-6 ani se constata edeme limfatice la nivelul membrelor inferioare, iar sindromul colestatic manifestat anterior dispare.

Porfiria cu deficit de ALA-dehidraza se transmite autosomal recesiv si este extrem de rar intalnita, motiv pentru care nu prezinta un tabloul clinic complet elucidat. In unele cazuri, debutul a avut loc in perioada adolescentei, cu dureri abdominale si neuropatie, iar la copil, s-au constatat dificultati in dezvoltare, necesitand alimentatie parenterala, semn ca debutul la o varsta precoce si manifestarile severe sunt corelate cu o deficienta enzimatica mai accentuata. Polineuropatia motorie acuta si policitemia s-au semnalat la varsta de peste 60 ani.

Porfiria acuta intermitenta se transmite autosomal dominant si se datoreaza reducerii la jumatate a activitatii hidroximetil-butirat sintetazei. Activarea afectiunii este influentata de factori ecogenici precum drogurile, dieta, hormonii steroizi, iar manifestarile clinice pot fi prevenite prin evitarea acestor conditii precipitante. Simptomele neuroviscerale debuteaza rar inaintea pubertatii si sunt nespecifice. Durerea abdominala vag localizata reprezinta cel mai frecvent simptom. De asemenea, aproape constant se identifica si ileus, dilatare abdominala si zgomote intestinale reduse. Greata si varsaturile, constipatia, tahicardia, hipertensiunea, tulburari psihice, slabiciune musculare si dureri ale membrelor, disuria si retentia urinara pot completa tabloul clinic.

Porfiria cutanata tardiva este cea mai frecvent intalnita dintre porfirii, se transmite autosomal dominant si rezulta din deficitul de uroporfirinogen-decarboxilaza. Trasatura clinica majora consta in fotosensibilitatea cutanata, iar alte caracteristici includ hipertricoza si hiperpigmentatia pielii.

Coproporfiria ereditara este transmisa autosomal dominant si reprezinta consecinta carentei de copro-porfirinogen oxidaza. Latenta caracterizeaza afectiunea inainte de pubertate, iar simptomele sunt mai frecvente la sexul feminin. Manifestarile clinice alcatuiesc un tablou superpozabil cu cel al porfiriei acute intermitente. Poate fi prezenta fotosensibilitatea cutanata, cu leziuni ce debuteaza in unele cazuri in perioada copilariei.

Porfiria variegata este transmisa autosomal dominant si este determinata de activitatea deficienta a proto-porfirinogen oxidazei. Simptomele neuroviscerale se dezvolta in perioada pubertatii si sunt similare cu cele din porfiria acuta intermitenta si coproporfiria ereditara. Manifestarile cutante apar de obicei separat de cele neuroviscerale.

Fibroza hepatica congenitala este o afectiune ereditara, transmisa autosomal recesiv, caracterizata prin prezenta fibrozei care s-a dezvoltat limitat numai in spatiile porte. Manifestarile clinice sunt reprezentate de cele secundare hipertensiunii portale, care se completeaza prin fenomene de angiocolita. La examenul clinic, se constata hepatosplenomegalie in absenta ascitei.

Boala polichistica este afectiunea ereditara, transmisa autosomal dominant, manifestata prin dezvoltarea a numeroase chisturi hepatice. De cele mai multe ori se asociaza cu prezenta chisturilor renale. Din punct de vedere clinic, boala polichistica se prezinta in functie de numarul si marimea chisturilor, de la forme asimptomatice pana la simptome variate, precum dureri in hipocondrul drept, hepatomeglie, icter, hipertensiune portala.