Adenocarcinomul pancreatic

Adenocarcinomul pancreatic este al patrulea cancer la bărbați după cel pulmonar, prostatic și colorectal, și la femei după cancerul pulmonar, mamar și colorectal. Deși incidența este relativ egală pe sexe, afroamericanii au o incidență mai mare a cancerului pancreatic decât rasa albă.

Factori de risc:

• Fumatul
• Substanțe chimice și metale grele: beta-naftilamine, benzidine, pesticide, azbest, benzen
• Alcoolul
• Boala peridontală
• Obezitatea
• Consumul de carne roșie
• Pancreatita cronică
• Diabetul zaharat și prediabetul

Genetica:

Aproximativ 10% dintre cazurile de cancer pancreatic au componentă familială.
Mutații germinale ale genei STK11 ce produce sindroml Peutz-Jeghers (polipi gastrointestinali și risc crescut de a dezvolta cancer colorectal. Acești pacienți au un risc crescut de a dezvolta și cancer pancreatic.
Genele PRSS1, SPINK1 și CFTR sunt asociate cu pancreatitele familiale, factor de risc pentru cancerul pancreatic.
Sindromul familial melanom malign (cunoscut ca și sindromul malign melanom-pancreas sau melanom multiplu familial atipic) este cauzat de mutația germinală a genei CDKN21.
Sindromul Lynch este cea mai comună formă de natură genetică cu predispoziție pentru cancerul colorectal și e cauzat de mutații germinale în repararea defectuoasă a ADN-ului a genelor MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Acești pacienți au și un risc mai mare de a dezvolta cancer pancreatic.
Instabilitatea microsatelită este un factor de prognostic pentru supraviețuire în mai multe cancer, notabil în cancerul de colon, mai rar în adenocarcinomul pancreatic.
Mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2 sunt asociate cu riscul de a dezvolta cancer pancreatic, în special gena BRCA2. Există o incidență de 4-7% dintre pacienții cu cancer pancreatic cu mutație BRCA1/BRCA2. Pacienții cu cancer pancreatic cu descendenți evrei ashkenazi au șanse mai mari de a fi BRCA pozitivi, cu o prevaleță a detectării mutațiilor cuprinsă între 5, 5-19%, mutația mai comună fiind a genei BRCA2.
Gena ATM s-a dovedit a fi prezentă într-o mică măsură la pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic.

Screening:

Screeningul de rutină pentru cancerul pancreatic la pacienții asimptomatici nu este recomandat. Totuși, s-a demonstrat că screeningul realizat în familiile cu istoric de cancer pancreatic, la indivizii asimptomatici, a fost asociat cu rezecții curative mai frecvente.
Pacienții asimptomatici cu istoric familial de cancer pancreatic au fost supuși screeningului prin ecografie endoscopică. Au fost detectate tumori preinvazive pancreatice în 10% dintre pacienții cu risc înalt.
Alte metode de screening care urmează să fie verificate sunt biomarkerii microARN din tot organismul și profilul metabolismului seric. De asemenea, celulele libere de ADN circulante prin sânge ar putea fi un biomarker utilizat în viitor precum și CA 19-9.

Diagnostic:

Adenocarcinomul ductal împreună cu variantele lui însumează 90% din tumorile maligne pancreatice. Tabloul clinic la prezentare poate fi format din următoarele simptome:

• Scădere în greutate
• Icter
• Durere
• Dispepsie
• Grețuri
• Vărsături
• Pancreatită

Nu există semne precoce care să ne ducă cu gândul la această patologie malignă.
Debutul brusc al diabetului zaharat tip II la un adult peste 50 ani poate fi asociat cu diagnosticul cancerului de pancreas. În același timp, pacienții cu diabet zaharat de mulți ani sunt expuți unui risc crescut de a dezvolta cancer.
Diagnosticul se face cu ajutorul computer tomografului, cu un protocol specific pentru evaluarea pancreasului. Se recomandă reevaluare imagistică după tratamentul neoadjuvant pentru a reanaliza stadializarea și statusul rezecabilității.
Pentru bilanțul la distanță se recomandă CT toracic și pelvian cu ecografie endoscopică pentru prelevare de biopsii, însoțite de RMN pentru evaluarea leziunilor hepatce și posibil de PET-CT la pacienții cu risc înalt pentru identificarea metastazelor. Se poate folosi și ERCP (colangiopancreatografie endoscopică retrogradă) pentru plasarea unui stent în cazul tumorilor obstructive. Se recomandă și efectuarea testelor care verifică funcșia hepatică, markerul CA 19-9 și consiliere genetică.

În urma examinărilor paraclinice, tumora va fi clasificată astfel:

• Rezecabilă
• Rezecabilă la limită
• Local avansată
• Metastatică

Printre biomarkerii folosiți se numără:

• ACE (antigenul carcinoembrionar)
• Antigen pancreatic anti-oncofetal
• Antigeul polipeptidic tisular
• CA 125
• CA 19-9

Diagnostic diferențial:

• Pancreatită cronică
• Pancreatită autoimună

Tratament

Terapie sistemică pentru boala local avansată sau boala metastaică:

• Monoterapie cu Gemcitabină: oferă beneficiu clinic și o supraviețuire modestă față de tratamentul cu bolus de 5 fluro-uracil. Este recomandată de primă linie la pacienții metastatici sau cu boală local avansată și status de performață bun. Se indică de primă linie și ca tratament adjuvant
• Gemcitabină cu Paclitaxel legat de albumină
• Gemcitabină cu Erlotinib și alte terapii țintite: s-a dovedit că doar această combinație are semnificație statistică, cu efect benefic asupra supraviețuirii, comparativ cu Gemcitabina singură.
• Gemcitabină cu Cisplatin: nu există un beneficiu clinic pentru acestă combinație, dar anumiți pacienți ar putea beneficia de această schemă, în special cei cu mutație BRCA.
• Gemcitabină cu fluropirimidine: cresc supraviețuirea la pacienții cu boală local avansată
• FOLFIRINOX (5-fluro-uracil/Leucovorin, Oxaliplatin și Irinotecan) : pentru pacienții cu boală metastatică, cu efect antitumoral și efect dramatic de îmbunătățire a intervalului liber de boală și a supraviețuirii. Acest regim are anumite toxicități precum neutropenia, diareea, trombocitopenia și neuropatia senzorială la care trebuie să fim atenți.
• Capecitabină cu infuzie continuă de 5-fluro-uracil: această schemă se indică la pacienții metastatici sau cu boală local avansată ca primă sau a doua linie, de categorie 2B și pentru pacienții metastatici cu status de performanță slab, categorie 2B.
• Fluropirimidine cu Oxaliplatin: posibil o schemă de primă linie pentru pacientul cu boală local avansată sau metastatică, de categorie 2B

Terapia de menținere în boala avansată: opțiunile sunt oprirea tratamentului, renunțarea la agenții cu toxicități mari sau folosirea altor medicamente pentru menținere. Terapia de menținere cu Sunitinib după finalizarea primei linii de tratament ar putea un beneficiu parțial la pacienții metastatici. Inhibitorii angiogenezei ar putea fi utili după mai multe linii de tratament.
A doua linie de tratament în stadiul avansat: ar trebui administrată doar la cei cu status de performanță bun. Se pretează o a doua linie terapeutică la pacienții care au primit ca primă linie untratament pe bază de gemcitabină sau fluropirimidine.

Iradierea și chimioraditerapia:

De obicei, radioterapia se efectuează concomitent cu adminsitrarea de Gemcitabină sau cu schemele pe bază de fluropirimidine. Chimioterapia este folosită ca un radiosensibilizator, crescând toxicitatea radiațiilor în celulele tumorale.
Aceste abordări sunt folosite pentru stadiile rezecabile sau în fazele de adjunvață datorită riscului scăzut de recurență după aceste terapii.

Radioterapia stereotactică este o altă tehnică care crește doza iradierii la nivel tumoral cu diminuarea dozelor în țesuturile sănătoase din apropiere.

Chimioradioterapia adjuvantă:

Crește supraviețuirea după duodenopancreatectomie prin administrarea unui bolus intermitent de 5-fluro-uracil după rezecție. Regimul pe bază de 5-FU a fost continuat timp de 2 ani, crescând rata de supraviețuire medie la 42% comaprativ cu 15% pentru cei care au rămas sub observație.

Îngrijirea paliativă:

O mare parte dintre pacienți vor avea nevoie de aceste îngrijiri ca urmare a:

• Obstrucției biliare
• Obstrucției gastrice
• Durerii
• Insuficienței pancreatice exocrine
• Bolii trombembolice
• Hemoragiei din tumora primară
• Depresiei
• Malnutriției

Terapiile țintite:

Inhibitorii PARP promit un beneficiu pentru pacienții cu mutații BRCA1/BRCA2.
De asemenea, folosirea inhibitorilor ALK ar trebui investigați, ținând cont că 1, 3% din pacienții sub 50 ani au această mutație.
Sunt de luat în considerare și inhibitorii CTLA-4, PD-1 și PD-L1. Pembrolizumabul se indică la pacienții cu microsateliți instabili sau deficit de reparare înalt.

Concluzii:

Prognosticul pacienților cu cancer pancreatic este unulr ezervat datorită stadiului tardiv în care sunt diagnosticați, fiind o boală silențioasă. Lipsa unor medicamente specifice și efectul chimioterapiei se răsfrânge asupra calității vieții pacienților necesitând îngrijiri paliative de cele mai multe ori. (1)