Acanthosis nigricans

Acanthosis nigricans este termenul medical ce definește prezența la nivelul pielii a unor pete de culoare închisă, de grosime mai mare decât țesutul cutanat înconjurător. Este frecventă la nivelul zonei axilare, în zona cervicală și în zona inghinală.

Acanthosis nigricans nu este o boală în sine însă poate fi un semn al unei boli subiacente. În general afecțiunile ce se însoțesc de acanthosis nigricans nu sunt grave, dar această formațiune cutanată poate fi uneori un semn al diabetului zaharat sau, mai rar, al cancerului. [4]

Etiopatogenie

Acanthosis nigricans este cauzată în general de factori care stimulează keratinocitele epidermului și proliferarea de fibroblaști de la nivelul dermului. În formele benigne această proliferare este cel mai frecvent indusă de insulină sau de insulin growth factor (IGF). Alți mediatori ai proliferării celulare implicați în etiopatogenia acestei afecțiuni sunt receptorii pentru tirozin kinaze (receptorul pentru factorul de creștere al epidermului și receptorul pentru factorul de creștere al fibroblaștilor).

S-au identificat și sindroame familiale de acanthosis nigricans. Acești pacienți, pe lângă afectarea cutanată, prezintă și patologii asociate:

• obezitatea
• hiperinsulinemia
• craniosinostoza (fuziunea prematură a suturilor craniene) [1], [2].

În acanthosis nigricans asociat bolilor maligne se presupune că factorul stimulator al proliferării celulelor cutanate care determină această leziune ar putea fi secretat fie de către tumoră, fie ca răspuns la prezența tumorii în organism. Unul dintre acești factori stimulatori în malignitate este TGF alfa, care a fost descoperit la pacienții cu cancer gastric atât în celulele canceroase de la nivelul stomacului cât și la nivelul celulelor pielii afectate de acanthosis nigricans. Nivelele serice de TGF alfa s-au normalizat după înlăturarea chirurgicală a tumorii cu regresia leziunilor cutanate hiperpigmentate.

Și administrarea de injecții cu insulină a fost asociată cu acanthosis nigricans datorită activării receptorilor pentru IGF.

Sindroamele asociate cu acanthosis nigricans sunt următoarele:

• acromegalia
• telangiectazia Alstrom
• sindromul Barter
• sindromul Beare-Stevenson
• encefalopatia beningă
• sindromul Bloom
• sindromul Costello
• sindromul Crouzon
• dermatomiozita
• hipertrofia de glandă pineală familială
• gigandismul
• tiroidita Hashimoto
• sindromul Hirschowitz
• sindromul Lawrence-Moon-Bardet
• sindromul Lawrence-Seip
• diabetul zaharat lipoatrofic
• hepatita lupică
• lupus eritematos sistemic
• fenilcetonuria
• hipogonadismul de cauză pituitară
• pseudoacromegalia
• sindromul Prader-Willi
• degenerescența de tract priramidal
• sindromul Rud
• sclerodermia
• sindromul Stein-Leventhal
• sindromul Werner
• sindromul Wilson [3]. [6]

Bolile maligne asociate cu acanthosis nigricans sunt următoarele:

• cancerul de vezică biliară
• cancerul de ducte biliare
• cancerul de sân
• cancerul colorectal
• cancerul endometrial
• cancerul esofagian
• cancerul de vezică urinară
• boala Hodgkin
• cancerul renal
• cancerul hepatic
• cancerul pulmonar
• mycosis fungoides
• limfomul Non-Hodgkin
• cancerul ovarian
• cancerul pancreatic
• feocromocitomul
• cancerul de prostată
• cancerul rectal
• cancerul testicular
• cancerul tiroidian
• tumora Wilms. [6]

Cea mai frecventă formă de acanthosis nigricans este cea asociată cu obezitatea, urmată de cea asociată hiperinsulinismului și rezistenței la insulină. Asocierea cu bolile maligne este rară. [5]

Tipuri de acanthosis nigricans

1. Acanthosis nigricans asociată cu obezitatea este cea mai frecventă formă. Leziunile cutanate pot apărea la orice vârstă însă sunt mult mai frecvente la adulți. Dermatoza este dependentă de greutate, astfel încât petele hiperpigmentate vor regresa pe măsură ce persoana scade în greutate. Rezistența la insulină este foarte frecventă la acești pacienți. Asocierea cu obezitatea poate fi un marker pentru nevoia de insulină a femeilor obeze cu diabet gestațional. Acanthosis nigricans s-a dovedit a fi de asemenea un marker pentru sindromul metabolic la pacienții pediatrici. [3]

2. Acanthosis nigricans sindromică este asociată diferitelor siindroame și boli. Pe lângă bolile și sindroamele descrise mai sus s-au enumerat și două sindroame în care acanthosis nigricans este frecventă și anume sindromul de tip A și sindromul de tip B. [2]

• Sindromul de tip A se prezintă cu hiperandrogenemie, rezistență la insulină și acanthosis nigricans. Acesta este în general un sindrom familial ce afectează în principal femeile tinere și este asociat cu sindromul ovarelor polichistice și semnele virilizării asociate cu acest sindrom (hirsutism, hipetrofie clitoridiană).
• Sindromul de tip B apare în general la femeile cu diabet zaharat necontrolat, hiperandrogenism de cauză ovariană sau boli autoimune precum lupus eritematos sistemic, sclerodermie, sindrom Sjogren sau tiroidită Hashimoto.

3. Acanthosis nigricans acrală apare la pacienți perfect sănătoși și este mai frecventă la persoanele cu pielea neagră. Leziunile hiperkeratozice hiperpigmentate cu aspect catifelat sunt mult mai vizibile în zona dorsală a mâinilor și picioarelor.

4. Acanthosis nigricans unilaterală se mai numește și acanthosis nigricans nevoidă și este o afecțiune care se moștenește genetic autozomal dominant. Leziunile cutanate sunt unilaterale și devin evidente în copilărie sau la vârsta adultă.

5. Acanthosis nigricans generalizată este rară și este prezentă în general la pacienții pediatrici fără evidență de boli maligne sau sistemice.

6. Acanthosis nigricans familială este o genodermatoză rară care se transmite autozomal dominant cu penetranță fenotipică variabilă. Leziunile sunt evidente în general în copilărie dar pot să apară la orice vârstă. Acanthosis nigricans familială progresează frecvent în perioada dintre copilărie și pubertate apoi își oprește evoluția sau regresează.

7. Acanthosis nigricans indusă de medicamente este destul de rară dar poate apărea ca urmare a tratamentului cu acid nicotinic, insulină, extract de hipofiză, corticosteroizi sistemici și dietilstibestrol. Acidul nicotinic este cel mai frecvent asociat cu acanthosis nigricans. Apare la nivelul zonei abdominale și pe membre în ariile flexoare, dar dispare la 4-10 luni de la terminarea tratamentului. Rareori contraceptivele orale și metiltestosteronul au prezentat ca efect advers apariția acanthosis nigricans. [4], [5], [6]

8. Acanthosis nigricans malignă este cel mai grav tip deoarece este frecvent asociat cu cancere agresive. Cel mai frecvent este asociată cu cancere ale tractului gastrointestinal, în general cu cancerele gastrice. La copii apare în asociere cu adenocarcinomul gastric, tumora Wilms și sarcomul osteogenic.
În 25-50% din cazuri implică și cavitatea bucală cu afectarea buzelor și a limbii. Papilele filiforme din zona dorsală și suprafețele laterale ale limbii se alungesc și apar numeroase leziuni papilare și la nivelul comisurilor bucale. Leziunile orale sunt însă rareori hiperpigmentate.

Acanthosis nigricans malignă rareori poate fi distinsă de formele benigne, însă o suspiciune trebuie ridicată în momentul în care aceste leziuni apar foarte rapid, sunt mult mai extensive, sunt simptomatice sau au localizare atipică. Acanthosis nigricans malignă regresează odată cu regresia și tratamentul bolii maligne, iar reapariția sa poate sugera apariția de metastaze ale tumorii primare. [6]

9. Acanthosis nigricans mixtă apare la pacienții cu leziuni asociate cu obezitatea sau cu alt sindrom benign care dezvoltă între timp o malignitate și leziunii de acanthosis nigricans benigne se asociază acanthosis nigricans malignă. [1]

Tablou clinic

Pacienții se prezintă în general la medic datorită apariției la nivel tegumentar a unei pete întunecate și îngroșate care este asimptomatică. Pruritul poate fi prezent ocazional. Leziunile benigne precum maculele hiperpigmentate și petele progresează către plăci palpabile.

În aproximativ o treime din cazuri de acanthosis nigricans malignă pacienții se prezintă cu modificări cutanate care apar în general înainte de orice semn de cancer. Într-o altă treime din cazuri leziunile de acanthosis nigricans apar simultan cu tumora primară. În restul cazurilor, manifestările cutanate apar după diagnosticul de cancer. Acanthosis nigricans malignă apare în general rapid și pe zone mai extinse și este asociată cu prurit la foarte mulți pacienți.

La examenul clinic acanthosis nigricans se prezintă ca plăci simetrice, hperpigmentate cu aspect catifelat care pot să apară oriunde pe suprafața corpului dar cel mai frecvent apar la nivelul zonei axilare, zonei inghinale și cefei. Ceafa este cel mai afectată la copii. [2], [3]

Ocazional leziunile de acanthosis nigricans pot fi prezente pe membranele mucoase ale cavității orale, nazale, laringiene și la nivelul esofagului. Și zona mamelonară poate fi afectată. Globii oculari pot fi și ei implicați prin apariția de leziuni papilomatoase ale pleoapelor și conjunctivei. Leukonichia și hiperkeratoza unghială au fost de asemenea raportate. Leziunile cutanate asociate cu acanthosis nigricans malignă nu pot fi diferențiate clinic de acanthosis nigricans benignă.

Diagnosticul diferențial al acanthosis nigricans se face cu:

• boala Addison
• hemocromatoza
• pelagra.[4], [6]

Diagnostic

Diagnosticul acanthosis nigricans este eminamente clinic, prin observarea leziunilor cutanate caracteristice. Pentru depistarea cauzei se apelează la teste paraclinice de screening care să depisteze afecțiunile subiacente precum cancerele, diferite sindroame genetice sau autoimune, hiperinsulinemia și diabetul zaharat.

La debutul simptomelor trebuie efectuat un screening pentru depistarea unui eventual cancer, deoarece deși acanthosis nigricans malignă este destul de rară este cea mai gravă și există șansa de depistare a cancerului încă din stadiu incipient.

Se face și screeningul pentru diabet cu efectuarea hemoglobinei glicozilate și a testului de toleranță la glucoză.

Screeningul pentru rezistența la insulină se face prin determinarea nivelului plasmatic de insulină și este cel mai sensibil test în determinarea unei anomalii metabolice, întrucât foarte mulți pacienți tineri nu prezintă încă manifestările diabetului zaharat și nivele anormale ale hemoglobinei glicozilate, însă prezintă nivelele plasmatice crescute de insulină. [1], [5], [6]

O biopsie de piele poate fi utilă în diagnosticul acanthosis nigricans în cazul în care diagnosticul clinic nu este foarte clar. La examinarea histopatologică se evidențiază hiperkeratoză, papilomatoză cu minimă acantoză sau hiperpigmentare. Epidermul adiacent este îngroșat. Colorația brună a pielii este secundară hiperkeratozei și nu creșterii depozitelor de melanină și creșterii activității melanocitelor. Foarte rar se pune în evidență inflamația dermică, în general în cazurile însoțite de prurit. [2]

Tratament

Nu există tratament de elecție pentru acanthosis nigricans. Terapia de bază este concentrată pe tratamentul bolii de bază asociată cu leziunile. Tratamentul leziunilor cutanate este strict cosmetic. Corectarea hiperinsulinemiei reduce numărul de leziuni hperkeratozice. Scăderea în greutate în cazul persoanelor obeze cu asociere de acanthosis nigricans duce de asemenea la regresia leziunilor cutanate.

În vederea reducerii leziunilor cutanate se vor sista și medicamentele care pot determina acanthosis nigricans ca efecte secundare. Acidul nicotinic este unul dintre acestea. [3]

Anumite medicamente topice pot fi eficiente în anumite cazuri de acanthosis nigricans:

• keraotliticele (0,05% tretinoină topică, 12% lactat de amoniu și cremă hidratantă)
• acidul salicilic
• urea
• calcipotriolul
• cremele de protecție solară

Tratamentul chirurgical al tumorii maligne primare este obligatoriu în acanthosis nigricans malignă.

Hiperandrogenemia și rezistența la insulină la femei asociate cu acanthosis nigricans pot fi tratate cu ajutorul contraceptivelor orale și cu metformin. [1], [6]