Sindromul Smith-Lemli-Opitz

Sindromul Opitz-Lemli-Smith sau deficitul de 7-dihidrocolesterol reductaza este o conditie genetica care afecteaza mai multe structuri de-a lungul liniei mediane a corpului. Este o afectiune congenitala autosomal recesiva metabolica si de dezvoltare, care determina imposibilitatea de a produce corect sau a sintetiza colesterolul datorita absentei enzimei implicate in sinteza colesterolului. (1)

Sindromul Smith-Lemli-Opitz are doua forme, diferentiate prin etiologia lor genetica si modelul de mostenire. Simptomatologia este similara. Incidenta conditiei este necunoscuta, fiind estimata la 1 caz la 4.000 de persoane. (3)

Cele mai comune caracteristici ale conditiei sunt ochii larg spatiati (hipertelorism), defectele laringelui, traheei si/sau a esofagului determinind dificultati ale respiratiei si deglutitiei; iar la barbati hipospadiasul.

Sindromul Opitz-Lemli-Smith are un tratament complex si necesita adesea o echipa de medici specialisti. Unele dintre malformatiile congenitale pot fi corectate prin chirurgie. Suplimentarea alimentara a colesterolului este adesea supraestimata, desi eficacitatea acesteia nu a fost dovedita in studii. (2)

Mecanism fiziopatologic

Motivele pentru care defectele sintezei colesterolului determina malformatii congenitale nu sunt cunoscute. Citeva cercetari au dus la intelegerea recenta a rolului critic al colesterolului in dezvoltarea umana. Colesterolul este important in membranele celulare, serveste ca precursor pentru hormonii steroizi si acizii biliari si este o componenta majora a mielinei. Colesterolul este legat covalent de proteina embrionica Shh, intr-un pas necesar al autoprocesarii precursorului la forma activa la varsta gestationala 0-7 zile la oameni.

Deficitul de colesterol care duce la activarea scazuta a Shh nu este probabil unica explicatie pentru malformatiile congenitale din acest sindrom. Instabilitatea membranara si demielinizarea prin deficit de colesterol si acumularea de 7DHC si alti precursori toxici ai colesterolului sunt de asemenea contribuitori la fenotipul sindromului Smith-Lemli-Opitz. (5)

Cauze si factori de risc

Modul de transmitere

Conditia este mostenita in model autozomal recesiv, ceea ce inseamna ca trebuie mostenite ambele copii ale genei mutante. S-a estimat ca frecventa purtatorilor in populatie este de 1:30. Incidenta bolii nu este atit de mare cum s-ar sugera de aceasta frecventa a purtatorilor genei, indicind posibil o crestere a avorturilor sau identificarea gresita a indivizilor afectati. Femeilor le lipsesc caracteristicele malformatii genitale ale barbatilor si sunt astfel mai greu diagnosticate corect.

Parintii care au un copil afectat de forma autosomal dominanta a sindromului pot sau nu sa fie la risc de a avea un al doilea copil afectat. Daca unul dintre parinti este diagnosticat cu sindromul Smith-Lemli-Opitz atunci fiecare dintre copiii sai are un risc de 50% de a mosteni boala. Daca niciun parinte nu are simptomele caracteristice sau nu are o deletie, riscul copiilor de a mosteni conditia este dificil de stabilit. (6) (4)

In cazul formei X-legate, transmiterea genetica este diferita la barbati si la femei. O femeie cu acest sindrom a mostenit probabil o gena MID mutanta de la mama sa si o alta gena mutanta de la tata. Aceasta posibilitate apare foarte rar. Toti baietii acestei mame vor avea sindrom Smith-Lemli-Opitz si toate fiicele sale vor fi purtatoare ale genei mutante. Doar femeile pot fi purtatoare ale mutatiei. Majoritatea purtatorilor nu au simptome deoarece au si o gena normala, aceasta fiind de obicei suficienta pentru a promova o sinteza adecvata a colesterolului. Fiicele purtatoarelor mutatiei au risc de 50% de a fi la rindul lor purtatoare, iar fii au risc de 50% de a fi afectati de sindromul Smith-Lemli-Opitz. Un barbat cu sindromul Smith-Lemli-Opitz va avea fii normali, dar toate fiicele sale vor fi purtatoare. (2)

Clasificarea sindromului Smith-Lemli-Opitz

Exista doua forme ale sindromului, diferentiate prin cauzele genetice si modul de ereditate. Forma X-legata este cauzata de o mutatie intr-o gena specifica, MID1 de pe cromozomul X. Forma autosomal dominanta a sindromului este cauzata de o mutatie intr-o gena inca neidentificata a cromozomului 22. Semnele si simptomele formei autosomal dominante a conditiei sunt comparabile cu cele observate in forma X-legata. Forma X-legata a sindromului Smith-Lemli-Opitz tinde sa includa despicatura buzei cu sau fara despicatura palatului, in timp ce despicatura palatului unica este mai comuna in forma autosomal dominanta. Femeile cu forma X-legata sunt mai usor afectate, iar hipertelorismul putind fi singurul semn al bolii. (4)

Modificarile genetice asociate

Sindromul Smith-Lemli-Opitz este legat de cromozomul 22. Mutatiile genei MID1 sunt cauza sindromului. Gena MID 1 contine instructiunile de sinteza a unei proteine denumite midina. Aceasta proteina ajuta la reglarea functiei microtubulilor, care sunt fibre rigide, goale care realizeaza citoscheletul celulei si mentin forma acesteia, joaca un rol in diviziunea celulara si sunt esentiali in transportul materialelor intre celule.

Gena MID1 este un membru al grupului de gene denumite TRIM (motivul tripatit). In principal, proteinele TRIM joaca un rol in degradarea proteinelor. Ca parte a acestei functii de degradare proteica, midina este responsabila de degradarea unei enzime denumita protein fosfataza 2A. Cind o mutatie determina o malfunctie a midinei, aceasta enzima se acumuleaza in celula si afecteaza functia proteinelor asociate microtubulilor, celula avind o diviziune alterata. (8)

Semne si simptome

Epidemiologie

Sindromul apare in 1:20.000 pina la 1:40.000 de nasteri in populatia cu europeana nordica si centrala. Este mai putin frecvent in populatiile asiatice si africane. Este cea mai frecventa disfunctie a biosintezei colesterolului.

Istoric medical

Sindromul Smith-Lemli-Opitz este o conditie genetica prezenta inca de la conceptie, dar semnele pot fi ocazional atit de subtile incat pacientii nu sunt detectati decat in copilaria tarzie sau chiar in perioada de adulti. Cazurile usoare pot scapa complet diagnosticarii. Cel mai adesea sindromul este suspectat la nastere sau imediat dupa datorita malformatiilor. (9)
Cazurile de sindrom Smith-Lemli-Opitz pot varia larg ca tablou clinic, fiind caracterizate de multiple anomalii congenitale.

Cele mai frecvente caracteristici observate cuprind

• aspect facial dismorfic caracteristic
• microcefalie, sindactilie (mai ales la degetele 2 si 3 ale picioarelor)
• polidactilie, retard de crestere, dizabilitate intelectuala
• despicatura palatului, hipospadias.

Tabloul clinic general cuprinde

• letargie, obnubilare sau coma, insuficienta respiratorie
• surditate, cecitate, varsaturi, dificultati ale alimentatiei
• constipatie, cianoza, insuficienta cardiaca congestiva
• fotosensibilitate. (4) (11)

Anomaliile neuropsihiatrice si de neurodezvoltare sunt comune si cuprind retardul mental variabil, comportamentul aberant si autismul. Comportamentul aberant al copilului mare poate cuprinde actele antisociale, auto-distructive si violente sau autostimularea si autismul franc.
Dizabilitatea usoara-moderata apare la mai putin de 50% dintre persoanele afectate, cel mai adesea cauzata de defectele structurale ale creierului. Aproape jumatate dintre indivizi au si despicatura buzei cu sau fara despicatura palatina. Unii au doar despicatura palatina. Defectele cardiace, obstructia canalului anal (anus imperforat) si defectele creierului cum este absenta tesutului de conectare a celor doua jumatati ale creierului (corpus callosum) apar la mai putin de 50% dintre pacienti. Anomaliile faciale care pot fi observate la acesti pacienti cuprind: o piramida nazala plata, buza superioara subtire si urechi implantate jos. Aceste caracteristici variaza intre indivizi, chiar si in aceeasi familie. (10) (1)

Examen fizic

Retardul cresterii intrauterine este comun, cum este si statura mica sau greutatea anormal de mica pentru inaltime, hipotonia si adesea un plins ascutit distinctiv.
Anomaliile congenitale evidente la examenul fizic pot cuprinde urmatoarele:

• microcefalia, germinomul intracranian, micrognatia
• nari anteversate si piramida nazala plata
• ptoza pleoapelor, falduri epicantice, strabism, cataracta
• margini alveolare maxilare largi, urechi implantate jos
• sindactilie, polidactilie postaxiala, criptorhidism sau hipospadias
• ocazional inversarea completa a sexului (femei 46, XY)
• despicatura palatului, murmur cardiac sau cianoza
• detresa respiratorie secundara defectelor cardiace congenitale. (5)

Morbiditate si mortalitate

Avorturile spontane ale fetusilor cu sindrom Smith-Lemli-Opitz nu sunt neobisnuite. Au fost raportate si nasterile de feti morti. Decesul prin insuficienta multiorgan in primele saptamini de viata este tipic indivizilor cu sindrom Smith-Lemli-Opitz sever. Cauza decesului poate fi pneumonia, defectul congenital cardiac sever sau insuficienta hepatica. Supravietuirea este rara daca nivelul colesterolului plasmatic este sub 20 mg/dl masurat prin cromatografie. (3) (8)
Boala cardiaca congenitala nu este rara in sindromul Smith-Lemli-Opitz si poate determina cianoza sau insuficienta cardiaca congestiva. Hipertensiunea pulmonara a fost observata la cel putin un pacient. Varsaturile, dificultatile de alimentatie, constipatia, megacolonul toxic, tulburarile electrolitice si constipatia sunt comune si in unele cazuri legate de anomaliile digestive. Boala hepatica a fost descrisa adesea. Pierderea vederii poate apare datorita cataractei, a anomaliilor nervului optic sau a altor probleme oftalmologice. Surditatea este foarte comuna. (3)

Diagnostic

Diagnosticul de sindrom Smith-Lemli-Opitz se pune dupa ce medicul observa un pacient cu mai multe astfel de caracteristici morfologice si recomanda un test de singe pentru a masura concentratia 7-dihidrocolesterolului in singe. Confirmarea diagnosticului se poate face prin analiza moleculara genetica a genei DHCR7. (2)

Studii biochimice necesare pentru confirmare

• nivelul scazut al colesterolului plasmatic total
• nivel scazut al LDL colesterol
• masurarea sterolilor plasmatici, cel putin colesterolul si 7DHC
• nivel crescut al 7DHC prin cromatografie sau spectrometrie este patognomonic
• 7DHC este prezent in plasma persoanelor sanatoase doar ca urme
• electrolitii, cortizolul si ACTH-ul pot fi utili in excluderea insuficientei adrenale.

Stabilirea diagnosticului si a cauzei sindromului este adesea dificila. In cele mai multe cazuri sindromul Smith-Lemli-Opitz este diagnosticat prin evaluare clinica si nu printr-un test de singe. Este de asemenea dificila diferentierea intre forma X-legata si si cea autosomal dominanta si daca sindromul a fost mostenit sau a aparut spontan. (3) (7)
Uneori diagnosticul clinic este confirmat prin hibridizarea prin fluorescenta in situ (FISH). Astfel se poate detecta daca o persoana are o deletie a regiunii cromozomului 22 care este asociata cu sindromul Smith-Lemli-Opitz. Cei mai multi pacienti cu forma autosomal dominanta nu pot fi diagnosticati prin testarea FISH deoarece au o modificare mica a genei care nu poate fi detectata prin aceasta procedura. Testarea FISH nu poate detecta indivizii cu forma X-legata a sindromului. Testarea ADN pentru aceasta forma nu este disponibila in laboratoarele clinice. Unele laboratoare de cercetare cauta modificari in gena MID1 si MID2 ca parte a cercetarii lor si pot ocazional confirma un diagnostic clinic al sindromului Smith-Lemli-Opitz X-legat. (2) (11)

Testarea prenatala

Este dificila diagnosticarea sindromului Smith-Lemli-Opitz la un copil inainte de a se naste. Uneori medicii specializati in ecografie pot observa caracteristicele fizice ale sindromului la fetus. Unele caracteristici care pot fi cautate la ecografie sunt: defectele cordului, hipertelorismul, despicatura buzei, hipospadiasul si agenezia corpului callos. Totusi, excluderea diagnosticului de sindrom Smith-Lemli-Opitz este foarte dificila si pentru medicii cu experienta.
Sindromul poate fi diagnosticat definitiv la un copil inainte de nasterea sa daca o gena MID modificata este detectata la mama sau daca o deletie in cromozomul 22 este detectata la mama sau tata. Celulele fetale sunt obtinute prin amniocenteza sau biopsia vilozitatilor corionice. Aceste celule sunt analizate pentru gena MID sau cromozomul 22 descoperit la unul dintre parinti. (6)
Nivelul estriolului neconjugat scazut in serul matern sau markeri sugestivi ai trisomiei in serul mamei dar cu cariotip normal indica sindromul Smith-Lemli-Opitz sau deficitul de steroid sulfataza. (8)

Studii imagistice postnatale

• IRM sau CT cerebral pot arata malformatii structurale ale creierului
• ecografia renala poate fi utila in identificarea anomaliilor renale
• ecografia abdominala poate ajuta la identificarea sau excluderea stenozei pilorice
• radiografia cu bariu ajuta la identificarea stenozei pilorice
• radiografia abdominala este utila cind se suspecteaza boala Hirschprung
• clisma baritata poate fi utila cind se suspecteaza boala Hirschprung
• radiografia toracica este importanta pentru a detecta boala cardiaca congenitala si anomaliile pulmonare
• ecografia genitourinara identifica anomaliile genitourinare. (9) (11)

Examen histopatologic

Elementele histologice nu au fost utile in general in diagnosticul sindromului Smith-Lemli-Opitz, iar literatura disponibila care sa descrie histologia caracteristica lipseste. Elementele anatomice macroscopice si studiile biochimice sunt de mai mare importanta. (4)

Tratament

Nu exista terapie curativa pentru sindromul Smith-Lemli-Opitz. Tratamentul consta din diagnosticul si controlarea simptomelor. Despicaturile, defectele cardiace si anomaliile genitale pot fi adesea reparate chirurgical. Dificultatile de alimentatie pot fi uneori depasite folosind tuburi de alimentatie intranazale, gastrice sau intestinale. Recunoasterea timpurie si interventia prin sfatuirea pacientilor si a parintilor poate ajuta in cazul retardul mental. (8) (10)

Suplimentarea colesterolului este un tratament potential logic, deoarece ar creste nivelul plasmatic si tisular al acestuia. Prin feedback inhibitie a hidroximetilglutaric-coenzim-A-reductazei, suplimentarea colesterolului poate reduce nivelul de 7DHC si alti intermediari toxici. Dozele, forma optima de administrare si necesitatea adaugarii acizilor biliari ramin controversate. Studiile arata ca suplimentarea colesterolului ar permite unor pacienti sa doarma noaptea pentru prima data si altora sa-si depaseasca comportamentul aberant, sa invete sa mearga, sa vorbeasca pentru prima data si sa devina membrii sociabili ai familiei.

Dozele de colesterol in experimente au variat de la 20-300 mf/kg/zi cu sau fara acizi biliari. Optiunile farmacologice de administrare cuprind colesterolul cristalin in ulei sau suspensie apoasa. Alte optiuni sunt albusul de ou, smintina si untul. (6) (7)

Interventia terapeutica antenatala a fost recent incercata. Colesterolul a fost suplimentat prin transfuzii intravenoase fetale si intraperitoneale cu plasma inghetata proapata in timpul primului trimestru. Nivelul fetal al colesterolului a crescut, indicind incorporarea colesterolului exogen in tesuturile fetale.

Statinele sau (HMG-CoA) reductaz inhibitorii au fost recent studiate ca terapie potentiala pentru sindromul Smith-Lemli-Opitz. Acestea ar trebui sa scada nivelul de 7DHC. Desi la adulti statinele au acest efect, la multi pacienti cu sindrom Smith-Lemli-Opitz nu au nicio actiune. (3) (5)

Prognostic

Pentru majoritatea pacientilor prognosticul si calitatea vietii sindromului Smith-Lemli-Opitz sunt bune, indivizii avind de obicei o durata normala de viata. Prognosticul, totusi, este foarte dependent de tipul de anomalie a organelor si de calitatea ingrijirii medicale. Pacientii cu defecte cardiace severe si anomalii majore ale traheei si esofagului pot avea o evolutie defavorabila. (6)