Sindromul Kabuki

Sindromul Kabuki, cunoscut mai demult drept sindromul machiajului Kabuki sau sindromul Niikawa-Kuroki este o conditie congenitala pediatrica cu origine genetica, caracterizata de multiple anomalii congenitale si dizabilitati intelectuale. Este un sindrom destul de rar, afectand o nastere din 32.000. A fost identificat si descris in 1981 de doua grupuri de medici japonezi. Este denumit Kabuki datorita similaritatii faciale a indivizilor afectati cu machiajul alb Kabuki, o forma de teatru japonez traditional. (4)

Sindromul asociaza o varietate de probleme congenitale cu diferente intre indivizii afectati. Unele dintre aceste probleme frecvente sunt:

• defectele cardiace
• anomaliile tractului urinar
• hipotonia
• retardul de crestere postnatala.

Dizabilitatea intelectuala usoara spre moderata este o caracteristica comuna observata la 92% dintre pacienti. De asemenea, copiii cu sindrom Kabuki au caracteristici comportamentale distinctive:

• neobisnuit de sociabili
• interactioneaza minim cu ceilalti
• sau au o dispozitie vesela.

Putini au inteligenta normala. (7)

Nu se cunosc date despre speranta de viata a acestor pacienti. Majoritatea problemelor medicale sunt rezolvabile prin interventia medicilor. (3)

Cauze si factori de risc

Sindromul Kabuki este cauzat de mutatii ale genelor KMT2D sau KDM6A. Aceste gene contin instructiuni asupra sintezei unei enzime denumite metiltransferaza 2D lisin-specifica, descoperita in multiple organe si tesuturi ale corpului. Enzima functioneaza ca o metiltransferaza histona, enzima care modifica proteinele denumite histone. Histonele sunt proteine structurale care se leaga de ADN si dau forma cromozomilor. Prin adaugarea unei molecule denumita grup metil, histonelor (metilare), enzimele controleaza activitatea anumitor gene. Metiltransferaza 2D lisin-specifica pare a activa anumite gene care sunt importante pentru dezvoltare. (5) (1)

Aproximativ 6% dintre cazurile de sindrom Kabuki sunt cauzate de mutatii ale genei KDM6A. Aceasta gena contine instructiuni pentru sinteza unei enzime denumita demetilaza 6A lisin-specifica. Enzima este o demetilaza a histonelor, adica ajuta la inlaturarea gruparilor metil de pe anumite histone. Cele doua enzime regleaza activitatea unor gene, iar cercetarile sugereaza ca ele lucreaza impreuna pentru a controla anumite procese de dezvoltare. (6)

Mutatiile genelor KMT2D si KDM6A asociate sindromului Kabuki conduc la absenta enzimelor functionale corespunzatoare si lipsa metilarii normale a histonelor. Astfel este afectata activarea anumitor gene din organele si tesuturile corpului rezultand anomaliile de dezvoltare si functionare caracteristice sindromului Kabuki.

Modul de transmitere a mutatiilor este autosomal dominant, fiind necesara o singura copie a genei anormale in fiecare celula pentru a determina conditia. Cand sindromul este cauzat de mutatii ale genei KDM6A este mostenit in model X-legat dominant. Aceasta gena este localizata pe cromozomul X, unul dintre cei doi cromozomi sexuali. La femei, o mutatie intr-o singura copie din cele doua a genei din fiecare celula este suficienta pentru a determina sindromul. O caracteristica a mostenirii X-legate este ca tatii nu pot transmite erorile X-legate fiilor.
Majoritatea cazurilor de sindrom Kabuki sunt rezultatul unei mutatii noi in una din aceste gene si apare la persoane fara niciun istoric al conditiei in familii. (1) (5)

Semne si simptome

Istoricul bolii

•  Cresterea si alimentatia:
Nou-nascutii cu sindrom Kabuki prezinta parametri normali ai cresterii. Totusi, retardul postnatal al cresterii este relativ comun (81%). Microcefalia poate sau nu acompania statura scunda. Au fost raportate deficiente ale hormonului de crestere. Dificultatile de alimentatie sunt destul de frecvente, totusi de severitate variabila. Multi pacienti au reflux gastroesofagian, altii necesita tub de gastrostoma pentru supt si deglutitie slab coordonate. Unii copii nu au scaun. (6)

•  Dezvoltare fizica si comportamentala:
Dizabilitatea intelectuala usoara spre moderata este o caracteristica a pacientilor cu sindrom Kabuki. Majoritatea indivizilor reusesc sa vorbeasca si sa mearga. Rar sunt imobilizati dar capabili sa vorbeasca; altii sunt nonverbali fara afectare motorie importanta. Nu s-a stabilit un model clar al dificultatilor specifice de dezvoltare. Date limitate indica constructiile gramatice ca fiind in particular dificile. Aptitudinile limbajului receptiv sunt superioare celor expresive. Autismul este rar, dar descris. (3)

•  Sistemul neurologic:
Multi copii cu sindrom Kabuki sunt hipotoni. Laxitatea articulara semnificativa pare a fi un factor contribuitor. Aceasta anomalie se amelioreaza in timp. Convulsiile sunt observate frecvent, fiind controlate prin medicatie. Malformatia Chiari I simptomatica a fost raportata la scanarea imagistica a creierului. (8)

•  Sistemul cardiovascular:
Aproximativ 40-50% dintre indivizii afectati au defecte cardiace congenitale. Leziunile obstructive ale inimii stangi, in special coarctatia de aorta sunt comune. Defectele septale sunt de asemenea comune.

•  Sistemul endocrin:
Telarha prematura la fete este cea mai frecventa anomalie endocrina descrisa. Hipoglicemia, hipotiroidismul congenital si deficienta hormonului de crestere sunt mai rar raportate. (4) (2)

•  Oftalmologic:
Anomaliile oculare apar la mai mult de o treime dintre persoane si cuprind:

• sclere albastre
• strabism
• ptoza
• coloboma
• anomalii corneene.

• Hipoplazia nervului optic,
• cataracta,
• anomalia Duane,
• retinopatia pigmentara
• si fenomenul Marcus Gunn pot fi de asemenea observate.

Afectarea semnificativa a vederii este rara. Ca rezultat al eversiunii pleoapei inferioare, copiii cu sindrom Kabuki lacrimeaza excesiv. Lagoftalmia nocturna poate predispune la abraziuni ale corneei si cicatrici. (4)

•  Otologic:
Multi indivizi au urechi proeminente in forma cu cupa. Micile depresiuni in cartilajul urechii sunt de asemenea frecvente. Otita medie cronica este o cauza majora de morbiditate, incluzand surditatea de conducere. Aproape 40% dintre pacienti prezinta surditate. Malformatiile urechii interne incluzand:

• displazia Mondini,
• largirea vestibulului,
• cohlea si canalele semicirculare aplazice au fost raportate. (7)

•  Craniofacial:
Despicatura buzei si/sau a palatului afecteaza aproximativ o treime din indivizi. Despicatura semimucoasei palatului poate ramane neidentificata. Dificultatile alimentatiei, otita medie frecventa si dificultatile vorbirii sunt comune. Caracteristicele faciale:

• fisuri palpebrale elongate cu eversia pleoapei inferioare,
• sprancene arcuite si spatiate,
• columella scurta cu varf nazal deprimat
• urechile mari

sunt considerate parte a criteriilor de diagnostic. (4)

•  Aparatul dentar:
Sunt observate cateva anomalii dentare, hipodontia este cea mai comuna, cu lipsa incisivilor laterali si centrali, cat si a premolarilor. Au mai fost descrisi dintii cu forma anormala, larg spatiati si malocluzia.

•  Sistemul gastrointestinal:
Anomaliile gastrointestinale nu sunt comune in sindromul Kabuki, totusi anomaliile anorectale, precum anusul impreforat, fistula anovestibulara si anusul plasat anterior au fost raportate, mai ales la femei. A mai fost descrisa hernia diafragmatica congenitala. Riscul de colestaza neonatala este crescut. (8)

•  Sistemul genitourinar:
Anomaliile genitale si ale tractului urinar sunt observate la peste 25% dintre pacienti. Frecvent sunt observate:

• malpozitia rinichilor,
• rinichii fuzionati,
• ectopia renala,
• obstructia jonctiunii ureteropelvine,
• duplicatia sistemului colector
• hidronefroza.

Hipospadiasul si criptorhidia, mai rar micropenisul pot apare la baieti, iar femeile pot prezenta labii hipoplazice.

•  Sistemul musculoscheletic:
Hipermobilitatea articulatiilor este observata la 75% dintre pacienti. Dislocatiile articulare, mai ales implicand coapsa, patela si umerii, nu sunt neobisnuite. Laxitatea articulara se corecteaza in timp. Anomaliile vertebrale pot asocia diferite grade de scolioza si cifoza. (3) (1)

•  Imunologic:
Disfunctia imuna a fost descrisa, mai ales la adolescenti. Nivelele scazute ale IgA au fost raportate alaturi de:

• purpura trombocitopenica idiopatica,
• anemia hemolitica autoimuna
• infectiile pulmonare recurente. (7)

Diagnostic clinic

Criteriile diagnostice clinice ale sindromului Kabuki nu au fost stabilite. Persoanele cu aceasta conditie au anumite caracteristici faciale.
Cele 5 manifestari principale clinice ale pacientilor cuprind:

•  Caracteristici faciale:

• fisuri palpebrale elongate cu eversia treimii laterale a pleoapei inferioare
• sprancene arcuite si spatiate cu disparitia parului in treimea laterala
• columella scurta cu varf deprimat al nasului
• urechi mari, proeminente.

•  Anomalii ale scheletului:

• anomalii ale coloanei vertebrale (scolioza, spatiu intervertebral ingust, vertebre in fluture, vertebre despicate sagital)
• brahidactilie
• brahimesofalangie
• clinodactilie al degetului 5.

•  Anomalii structurale:

• defecte cardiace congenitale
• anomalii genitourinare, incluzand criptorhidism la barbati
• anomalii ale dermatoglifelor - despicatura buzei si/sau palatului
• anomalii gastrointestinale, incluzand atrezie anala
• anomalii oftalmologice, incluzand ptoza si strabism
• anomalii dentare, incluzand dinti larg spatiati si hipodontie
• gropite in cartilajul urechilor.

•  Diferentele functionale pot cuprinde:

• susceptibilitate crescuta la infectii si conditii autoimune
• convulsii, alimentatie dificila, surditate
• anomalii endocrinologice, incluzand telarha prematura la femei. (4) (2)

Diagnostic

Testarea genetica

• diagnosticul este in principal stabilit clinic
• testarea moleculara (analiza secventei si analiza deletiilor/duplicatiilor) a genei KMT2D confirma diagnosticul la majoritatea pacientilor
• daca nu se identifica nicio mutatie in KMT2D se va cerceta gena KDM6A
• hibridizarea genomica comparativa poate fi efectuata pentru a exclude anomaliile citogenetice care produc overlap fenotipic cu sindromul Kabuki
• testarea genetica a posibililor purtatori ai mutatiei in familie
• diagnostic prenatal si diagnostic genetic preimplantare pentru sarcinile cu risc. (5)

Evaluarea dupa diagnosticul initial

• se vor masura inaltimea, greutatea si circumferinta craniului pentru a fi comparate cu graficele normale
• se evalueaza deficienta hormonului de crestere, a hipotiroidismului in cazul unei dezvoltari anormale
• daca problemele alimentatiei sunt severe sau absenta scaunului este aparenta se recomanda prelevarea unei probe a pH-ului esofagian si un tranzit baritat
• evaluarea de catre un neurolog este recomandata copiilor convulsivi
• imagistica creierului este recomandata pacientilor cu cefalee, anomalii ale vederii, otoneurologice, ale nervilor cranieni, ataxie cerebelara, spasticitate sau convulsii pentru a descoperi malformatia Chiari I sau alte malformatii
• deoarece incidenta malformatiilor cardiace este mare se recomanda ecocardiograma cu vizualizare buna a arcului aortic
• se recomanda examenul oftalmologic la toti pacientii
• examenul otolaringologic trebuie efectuat pentru a descoperi malformatiile palatine
• ecografia abdominala va descoperi anomaliile sistemului gastrointestinal si genitourinar
• un chirurg ortoped trebuie sa evalueze articulatiile pacientului
• se recomanda radiografiile seriate ale coloanei vertebrale
• se vor obtine hemoleucograma, numarul limfocitelor si subseturile limfocitare la toti pacientii. (5) (3)

Tratament

Adoptarea unor pozitii adecvate dupa masa poate ameliora simptomele refluxului. Plasarea unui tub de gastrostoma este recomandata la pacientii cu dificultati severe ale alimentatiei, mai ales in cazul coordonarii deficitare supt-deglutitie.

Se recomanda testarea psihieducationala pentru toti copiii care prezinta dificultati cognitive. Evaluarea efectuata de catre un medic pediatru sau psihiatru poate ajuta copiii care manifesta caracteristici sugestive pentru autism. (8)

Tratamentul antiepileptic standard este eficace in tratarea convulsiilor la pacientii cu sindrom Kabuki. Evidentierea surditatii sensoneurale va fi urmata de prezentarea la un otolaringolog si imagistica pentru a detecta anomaliile urechii interioare.

Durerea persistenta, inexplicabila a capului si gatului sau alte evidente ale anomaliilor intracraniene pot fi secundare malformatiei Chiari I, fiind o indicatie clara pentru imagistica creierului la indivizii afectati. Monitorizarea lagoftalmiei nocturne de catre parinti este indicata. Daca este prezenta se recomanda evaluarea de catre un oftalmolog. (6) (3)

Evaluarea dentara la sugar este indicata la toti pacientii. Pacientii cu deficienta documentata de imunoglobuline pot beneficia de infuzii intravenoase de imunoglobulina. Tratamentul telarhei premature nu este indicat daca nu sunt prezente si alte semne ale pubertatii premature. (1)

Prognostic

Cercetarile actuale asupra sindromului Kabuki nu indica o durata de viata scurta. Nu exista un tratament curativ pentru aceasta conditie, dar majoritatea anomaliilor pot fi corectate sau ameliorate prin interventia medicala. Sindromul Kabuki este o dizabilitate pe toata durata vietii. Nu este o conditie progresiva, totusi pacientul poate suferi noi complicatii. Capacitatea de a trai independent variaza de la persoana la persoana in functie de abilitatile si resursele disponibile. Majoritatea indivizilor vor necesita un mediu supravegheat. (4) (8)