Sindromul hemolitic-uremic

Sindromul hemolitic-uremic este un sindrom clinic sever ce se caracterizează prin triada:

• insuficienţă renală progresivă,
• anemie hemolitică microangiopatică şi
• trombocitopenie.

Grosier, se produce o distrugere a eritrocitelor (globulelor roşii) concomitent cu reducerea filtrării glomerulare. Este produsă cel mai frecvent de infecţia cu Escherichia coli O157:H7, secretantă a toxinei Shiga-like sau de Shigella dysenteriae, însă poate avea multe alte cauze infecţioase sau neinfecţioase.

Sindromul hemolitic-uremic este considerat cea mai comună cauză de afectare acută a rinichiului la copil, apărând cu o frecvenţă de 2/100. 000 de copii, însă s-a remarcat o incidenţă din ce în ce mai mare şi la adulţi. Alte studii au indicat o prevalenţă a bolii de 5-15% în populaţia generală.

Predispoziţia pentru debutul sindromului hemolitic-uremic este reprezentată de:

• vârsta mai mică de 5 ani a copilului şi diagnosticul pozitiv de infecţie cu E. coli O157:H7;
• slăbirea sistemului imunitar;
• istoricul familial de sindrom hemolitic-uremic. [1], [2], [3]

Noţiuni de anatomie funcţională şi mecanism de producere

Rinichii sunt două organe pereche asemănate cu boaba de fasole, situate imediat sub cutia toracică, de fiecare parte a coloanei vertebrale. Capacitatea lor zilnică de filtrare este de 120-150 litri de sânge, producându-se 1-2 litri de urină ce conţine apa în exces şi produşii de metabolism celular. Copiii produc o cantitate mai mică de urină decât adulţii, cantitatea de urină produsă fiind în funcție de vârstă.

În sindromul hemolitic-uremic, apare distrugerea celulelor endoteliale de la nivelul vaselor de sânge renale prin producerea de microtrombi arteriolari şi capilari şi fragmentarea hematiilor.

Sindromul hemolitic-uremic este clasificat în două forme: dependentă de toxina Shiga-like produsă de bacteria Escherichia coli O157:H7 (forma tipică) şi neasociată toxinei (forma atipică).

• În forma asociată prezenţei toxinei Shiga-like (verotoxina), afectarea rinichiului apare în proporţie de 50-75% dintre cazuri, iar recăpătarea integrală a funcţiei acestuia este la fel de mare (80-85%). Aceasta se asociază cu un sindrom intestinal manifestat prin diaree, dureri abdominale şi vărsături. Apare cu precădere la copiii mai mari de 6 luni şi mai mici de 5 ani.
• Forma neasociată toxinei Shiga-like pare a avea transmitere familială (prin afectarea proteinelor reglatorii ale complementului). Are un prognostic mai prost, aproximativ 50% din cazuri evoluând către insuficienţă renală cronică stadiu final sau către leziuni cerebrale ireversibile.

În SUA şi Europa, sindromul hemolitic-uremic este în majoritatea cazurilor corelat cu infecţia cu E. coli serotip O157:H7 sau E. coli O104:H4, existând însă şi alte serotipuri care o pot determina. Ingestia unui aliment infectat cu E. coli va conduce la aderarea bacteriei la nivelul celulelor epiteliale intestinale. Modul prin care toxina Shiga-like afectează rinichiul este intens disputat în lumea ştiinţifică, fiind la ora actuală acceptate două teorii:

• fie prin transportul la nivelul rinichiului prin intermediul polimorfonuclearelor neutrofile
• fie prin favorizarea inflamaţiei leucocit-dependentă ce predispune la alterarea proprietăţilor de adeziune celulară şi metabolism şi formarea microtrombozelor vasculare.

Forma atipică apare în 5-10% din cazuri şi este independentă de vârsta pacientului. Poate avea drept cauze: infecţiile care nu au legătura cu sfera digestivă, transmiterea genetică, infecţiile virale, medicamentele, transplantul, sarcina, sindromul antifosfolipidic al copilului, lupusul eritematos sistemic şi are ca mecanism principal de acţiune inhibarea factorului de proliferare vasculară (VEGF) cu rol protector al endoteliului glomerular, fapt ce va produce microangiopatii trombotice renale.

Infecţia cu Streptococcus pneumoniae este răspunzătoare, conform statisticilor, de 40% dintre cazurile de sindrom hemolitic-uremic, formă atipică. Se formează complexe antigen-anticorp care vor depune pe trombocitele circulante sau vor adera la nivelul celulelor endoteliale determinând aglutinarea elementelor figurate şi lezarea consecutivă a endoteliului.

În privinţa formei familiale neasociate infecţiei cu E. coli secretant de toxină Shiga-like, există două tipuri de transmitere: autozomal dominantă şi autozomal recesivă. Ambele se manifestă prin afectarea proteinelor de reglare a complementului, factorii vizaţi fiind: fracţiunea C3 a complementului, factorul H, factorul B, factorul I şi CD46. [1], [3], [4], [5]

Etiologie

Bacteriile implicate în declanşarea sindromului hemolitic uremic sunt:

• Escherichia coli (serotipurile O157:H7 şi O:114:H8) ;
• Shigella dysenteriae tip I;
• Salmonella typhi;
• Campylobacter jejuni;
• Yersinia pseudotuberculosis;
• Neisseria meningitidis;
• Streptococcus pneumoniae;
• Legionella pneumophilla;
• Mycoplasmele.

Virusurile asociate cu această afecţiune sunt:

• HIV (virusul imunodeficienţei umane),
• Coxsackie;
• Echovirus;
  virusul gripal;
• virusul Epstein-Barr;
• virusul herpes simplex.

Şi infecţiile fungice pot determina sindrom hemolitic-uremic, acesta fiind cel mai adesea corelat cu Aspergillus fumigatus.

Cauzele formelor neinfecţioase, atipice sunt reprezentate de:

• sarcină sau perioada postpartum (poate apărea la nou-născut, la 3 luni după naştere);
• cancere (în general, adenocarcinoamele);
• anumite medicamente;
• hipertensiunea arterială malignă;
• bolile vasculare colagenice (lupusul eritematos sistemic) ;
• afecţiunile primare renale (glomerulopatiile primare) ;
• transplantul (medular sau de măduvă osoasă hematogenă).
  
  

Medicamentele incriminate în producerea sindromului hemolitic uremic sunt:

• chinina (antimalaric şi antipiretic);
  chimioterapicele anticanceroase (mitomicină, cisplatin, bleomicină, gemcitabină);
• imunomodulatoarele (ciclosporină, tacrolimus, interferon);
• agenţii antiagreganţi plachetari (clopidogrel, ticlopidină);
• contraceptivele orale.

Factorii de risc pentru infectarea cu E. coli O157:H7 sunt:

• carnea nepreparată termic corespunzător;
• laptele nepasteurizat sau nefiert;
• sucurile nepasteurizate;
• fructele sau legumele proaspete, nesplălate;
• apele contaminate. [1], [3], [5], [6]

Semne şi simptome

Semnele şi simptomele timpurii ale sindromului hemolitic-uremic tipic sunt:

• diareea sangvinolentă;
• durerile abdominale;
• vărsăturile;
• iritabilitatea;
• febra;
• letargia;
• slăbiciunea fizică.

Semnele şi simptomele tardive ale sindromului hemolitic-uremic tipic sunt reprezentate de:

• echimoze (vânătăi);
• alterarea stării de conştienţă;
• edeme, în special ale membrelor inferioare (acumulare de lichid în ţesuturi);
• oligurie (scăderea cantităţii de urină) sau anurie (oprirea urinatului);
• paloare (provocată de anemie);
• ataxie (tulburări de echilibru);
• hemipareză (slăbiciune pe o jumătate de corp); 
• convulsii;
• peteşii (mici pete hemoragice pe piele);
• hematurie (sânge în urină);
• icter (colorarea galbenă a tegumentelor şi a mucoaselor);
• confuzie;
• comă.

Afecţiunea debutează cu diaree sangvinolentă şi vărsături, urmând ca după o săptămână să se instaleaze o stare de slăbiciune, iritabilitate, oligurie, anemie (manifestată prin paloare).

Simptomele sindromului hemolitic atipic

Sindromul hemolitic-uremic din infecţia cu S. pneumoniae se manifestă prin insuficienţă respiratorie severă, afectare neurologică de diverse grade şi comă, iar mortalitatea într-un asemenea caz este de până la 50%.

Forma familială autozomal recesivă apare de regulă în copilărie, având un prognostic infaust determinat de recurenţele multiple, mortalitatea fiind de 60-70%. În cazul formei autozomal dominante, aceasta debutează la vârsta adultă, însă prognosticul este de asemenea defavorabil, mortalitatea prin insuficienţă renală cronică stadiu final apărând în 50-90% dintre cazuri.

Dintre complicaţiile redutabile şi mai frecvente ale sindromului hemolitic-uremic se pot menţiona: insuficienţa renală, accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic, coma, hemoragiile şi convulsiile. În cadrul complicaţiilor gastro-intestinale intră: stricturile şi perforaţiile intestinale; pancreatita acută sau diabetul zaharat; colita severă. Complicaţiile neurologice sunt reprezentate de: alterarea statusului mental, semne neurologice de focar sau convulsii. În categoria complicaţiilor renale intră: insuficienţa renală cronică, hipertensiunea arterială, hematuria şi proteinuria.

La copii, evoluţia favorabilă după o perioadă minimă de tratament este comună, iar mortalitatea în cazul diagnosticării prompte a sindromului hemolitic-uremic este foarte scăzută (1-4%). Aproximativ 15-20% dintre copiii diagnosticaţi şi trataţi de sindrom hemolitic-uremic vor suferi de hipertensiune arterială minoră (cu debut la 3-5 ani de la vindecare), iar 15-30% dintre aceştia de proteinurie variabilă. Recurenţa după transplantul renal este mai mică de 10%. [2], [3], [4], [7]

Diagnostic

Atât pentru diagnosticul, cât şi pentru tratamentul sindromului hemolitic-uremic este necesară intervenţia unei echipe multidisciplinare alcătuite din: nefrolog, neurolog, hematolog şi un specialist în anestezie şi terapie intensivă.

Diagnostic clinic

Infecţiile determinate de bacteriile ce au ca punct de dezvoltare tubul digestiv vor debuta cu o gastroenterită (83% din cazuri) caracterizată prin: febră (53% din cazuri) şi diaree sangvinolentă (50% din cazuri) cu 2-7 zile înainte de apariţia simptomelor din sindromul hemolitic uremic. Se mai pot evidenţia mărirea de volum a splinei şi a ficatului şi modificări neurologice.

Diagnosticul paraclinic, imagistic şi de laborator

Investigaţiile necesare pentru stabilirea diagnosticului de sindrom hemolitic-uremic sunt: testele de sânge (hemograma cu formula leucocitară completă, biochimia sângelui, ionograma), examenul sumarului de urină, coprocultura, testele genetice, testul Coombs, testele de coagulare, ecografia abdominală şi pelvină, electroencefalograma şi electrocardiograma.

Hemograma cu formula leucocitară completă indică: anemie severă (valorile hemoglobinei de 5-9 g/dl), hematocrit scăzut (valori în jur de 24%), trombocitopenie (diminuarea numărului de trombocite) de grade variabile, creşterea numărului de leucocite. Frotiul de sânge periferic poate indica modificări de formă a eritrocitelor (shistocite) şi policromazie. Totodată, se evidenţiază şi o creştere a numărului de reticulocite.

Biochimia sângelui poate indica o creştere a nivelului compuşilor azotaţi şi a creatininei (la valori mai mari de 1 mg/dl la copiii sub 13 ani şi mai mari de 1. 5 mg/dl la cei peste 13 ani). Se mai remarcă: hipoalbuminemie, o creştere a nivelului de bilirubină, creşterea lactatdehidrogenazei (LDH) şi, dacă se dozează, o scădere a haptoglobinei.

Ionograma depistează, de cele mai multe ori, o scădere a nivelului electroliţilor (sodiu, potasiu, clor).

Sumarul de urină va evidenţia o uşoară proteinurie (albuminurie) şi hematurie. Calcularea raportului între albumina urinară şi creatinină va fi crescut. Este indicată şi rata filtrării glomerulare estimate. Coprocultura poate fi pozitivă pentru E. coli O157:H7 sau Shigella dysenteriae.

Se poate determina şi activitatea enzimei ADAMTS-13 pentru a se realiza diagnosticul diferenţial cu purpura trombotică trombocitopenică, mai ales la adulţi.

Testul Coombs este negativ în sindromul hemolitic uremic, iar testele de coagulare (timpul de activare parţială a tromboplastinei, timpul de protrombină) pot fi normale. Testele genetice pot fi revelatoare pentru un sindrom hemolitic-uremic cu transmitere familială.

Se poate realiza o ecografie pentru excluderea obstrucţiilor renale. Rareori este indicată biopsia renală. Pentru a evalua tipul convulsiilor poate fi indicată şi realizarea unei electroencefalograme (EEG), iar pentru depistarea tulburărilor de ritm cardiac, se poate face o electrocardiogramă.

Diagnostic diferenţial

Diagnosticul diferenţial se realizează cu: coagularea intravasculară diseminată, hipertensiunea arterială malignă, sindromul antifosfolipidic al copilului, preeclampsia sau eclampsia, purpura trombotică trombocitopenică. De asemenea, trebuie luate în calcul: gastroenterita acută, apendicita acută, colita, bolile inflamatorii intestinale, lupusul eritematos sistemic. [1], [3], [4], [8]

Tratament

Sindromul hemolitic-uremic tipic (forma asociată toxinei Shiga-like)

Tratamentul suportiv intensiv rămâne funamental pentru echilibrarea copilului pe parcursul bolii, aceasta presupunând:

• reechilibrarea hidroelectrolitică;
• controlul tensiunii arteriale şi blocada sistemului renină-angiotensină-aldosteron;
• controlul convulsiilor (administrarea de fenitoină);
• transfuziile de sânge sau de plasmă;
• controlul nivelurilor crescute de azot (azotemia);
• nutriţia parenterală (intravenos).

Tratamentul antibiotic nu este recomandat decât în cazurile de sepsis, nedovedindu-şi eficienţa împotriva E. coli O157:H7. Sunt studii clinice care au indicat o oarecare eficienţă a azitromicinei pentru reducerea toxinei Shiga-like, fară a modifica numărul de bacterii E. coli, însă sunt necesare cercetări suplimentare până la implementarea acestuia în tratamentul de rutină. Celelalte antibiotice s-a observat că pot agrava sindromul hemolitic-uremic.

Se poate recurge şi la dializă pentru o perioadă scurtă de timp (hemodializă sau dializă peritoneală). În cazul copiilor care progresează spre insuficienţă renală cronică, se indică transplant renal, rata recurenţei sindromului hemolitic-uremic după transplant fiind extrem de redusă de 0-10%.

Formele atipice (neasociate toxinei Shiga-like)

Pentru reducerea mortalităţii se recomandă efectuarea plasmaferezei la maximum 24 de ore de la internarea pacientului, demonstrându-se clinic că se reduce mortalitatea bolnavilor aflaţi în stadiile acute ale bolii. Însă, este contraindicată în sindromul hemolitic-uremic provocat de Streptococcus pneumonie.

Eculizumabul, anticorp monoclonal uman direcţionat împotriva fracţiunii C5 a complementului, s-a dovedit eficient în câteva studii clinice pentru refacerea funcţiei renale şi a parametrilor sangvini, nemaifiind necesară dializarea pacientului.

Literatura de specialitate consideră încă neclară eficienţa administrării de corticosteroizi la această categorie de bolnavi.

În astfel de cazuri, transplantul renal nu este o opţiune, rata de recidivă pe grefă a sindromului hemolitic-uremic fiind de aproximativ 50%, iar rejetul de grefă la pacienţii cu recurenţă este mai mare de 90%.

Recomandări pentru pacienţi

Simptomele şi semnele de alarmă, ce necesită consult medical imediat, constau în: apariţia sângelui în scaun, scăderea debitului urinar sau alterarea stării de conştienţă. Edemele, hemoragiile şi echimozele apărute fără o cauză precisă constituie şi ele semne de îngrijorare care ar trebuie evaluate de un medic.

Factorii de prognostic negativ sunt:

• formele neasociate cu E. coli secretantă de toxină Shiga-like;
• oliguria sau anuria prelungită (mai mult de 10-14 zile);
• hipertensiunea arterială severă;
• implicarea arterelor de calibru mediu;
• severitatea simptomelor nervos centrale;
• consumul factorilor de coagulare în procesul de formare a microtrombilor;
• extinderea afectării glomerulare;
• vârsta pacientului mai mare de 5 ani.

Prevenţia sindromului hemolitic-uremic tipic se poate face prin:

• evitarea apelor contaminate;
• evitarea consumului de lapte sau de sucuri nepasteurizate;
• igienizarea tacâmurilor şi a locurilor unde se mănâncă;
• prepararea cărnii la cel puţin 70 grade Celsius;
• dezgheţarea cărnii la cuptorul cu microunde sau în refrigerator;
• spălarea mâinilor înainte de masă;
• spălarea mâinilor după utilizarea toaletei sau după schimbarea scutecelor.

Trebuie ţinut cont că fiind o boală cu etiologie infecţioasă, este posibil să apară şi la alţi membri ai familiei, mai ales dacă se află în categoria pacienţilor cu risc. În privinţa dietei, se recomandă restricţia proteică în situaţia dezvoltării insuficienţei renale cronice după sindromul hemolitic uremic tipic (provocat de toxina Shiga-like). [1], [4], [6], [9]