Sindrom Reye

Sindromul Reye este caracterizat de encefalopatia acuta inflamatorie si insuficienta hepatica. In 1963 a fost descoperit pentru prima data acest sindrom de cel al carui nume il poarta. Desi etiologia sindromului este necunoscuta, conditia apare tipic dupa o boala virala a sistemului respirator superior, varicela, gripa sau gastroenterita si este asociata cu folosirea de aspirina in timpul starii febrile.

Descoperirea erorilor mostenite de metabolism si identificarea toxinelor care prezinta manifestari similare cu cele din sindromul Reye si o scadere dramatica a utilizarii aspirinei la copii au scazut incidenta diagnosticului si a incidentei sindromului Reye.

Data fiind nespecificitatea manifestarilor sindromului Reye si a lipsei de teste de evaluare specifice, diagnosticul este unul de excludere. Cum recunoasterea sindromului Reye este foarte rara, diagnosticul trebuie luat in considerare la orice copil cu varsaturi si status mental alterat. Recunoasterea si tratamentul rapid sunt esentiale pentru a preveni decesul si a optimiza posibilitatea de recuperare fara afectare neurologica.

Cind criteriile de diagnostic pozitiv sunt prezente nu sunt necesare teste specifice pentru alte conditii. Reevaluarea retrospectiva a pacientilor cu diagnostic de sindrom Reye care au supravietuit poate arata existenta la majoritatea dintre acestia a unei erori ereditare de metabolism. Erorile mostenite care mimeaza sindromul Reye cuprind defectele de oxidare a acizilor grasi, acidopatiile amino si organice, defectele de ciclu ureic si tulburarile metabolicmului carbohidratilor.

Descoperirea in viitor a altor erori de metabolism pot explica in sfirsit chiar mai multe dintre aceste cazuri de sindrom. Etiologii aditionale pot mima sindromul Reye: infectiile virale, bolile neuromusculare, reactiile medicamentoase adverse si expunerile la toxine si plante care determina distructie hepatocelulara si encefalopatie.

Mortalitatea a scazut de la 50% la mai putin de 20% ca rezultat al diagnosticului precoce, recunoasterii cazurilor usoare si a terapiei agresive. Decesul se datoreaza de obicei edemului cerebral sau cresterii presiunii intracerebrale, dar poate aparea si dupa disfunctia miocardica, colaps cardiovascular, insuficienta respiratorie, insuficienta renala, hemoragie gastrointestinala, status epilepticus sau sepsis. Pacientii care supravietuiesc se pot recupera total, desi afectarea neurologica este frecventa.

Patogenia sindromului Reye

Patogeneza este neclara, dar pare a implica disfunctii mitocondriale care inhiba fosforilarea oxidativa si oxidarea acizilor beta la o gazda infectata viral, sensibila. Gazda a fost expusa la toxine mitocondriale crescute, cel mai adesea salicilati. S-a postulat ca salicilatii stimuleaza expresia sintetazei oxidului nitric.

Modificarile histologice cuprind vacuolizarea citoplasmei grasoasa din hepatocite, edemul astrocitelor si pierderea neuronilor din creier, edemul si degenerarea grasoasa a lobulilor proximali din rinichi. Toate celulele au mitocondrii tumefiate pleomorfice care sunt reduse ca numar, alaturi de depletia de glicogen si inflamatie tisulara minima. Disfunctia mitocondriilor hepatice determina hiperamoniemie care induce edemul astrocitelor cu edem cerebral si cresterea presiunii intracraniene.

Cauze si factori de risc

Bolile virale si salicilatii sunt cauzele cele mai documentate in sindromul Reye.

Salicilatii
Aspirina este medicamentul clasic asociat cu sindromul Reye. Asocierea cu salicilatii a fost demonstrata in mai multe studii epidemiologice. Mai putin de 0, 1% dintre copiii care iau aspirina dezvolta sindrom Reye, dar peste 80% dintre pacientii diagnosticati cu sindrom au luat aspirina in ultimele 3 saptamini.
Paracetamolul, tetraciclina, acidul valproic, antiemeticele sunt asociate cu sindrom Reye.
Sindromul Reye sau sindroamele similare cuprind asocierea cu insecticide, aflatoxine, erbicide, ciuperci otravitoare.

Erorile ereditare metabolice
Pot produce sindroame similare. Cel mai adesea defectele de oxidare a acizilor grasi sunt descoperite, dar sunt implicate si acidopatiile, deficit primar de carnitina, tulburarile metabolsimului carbohidratilor. Recurenta simptomelor si factorii de precipitare: postul prelungit, modificari ale dietei sau stresori metabolici si membrii ai familiei cu simptome similare.

Semne si simptome in sindromul Reye

Sindromul Reye este o boala potential fatala care determina numeroase efecte adverse organelor interne, mai ales creierului si ficatului. Boala determina ficat gras cu inflamatie minima si encefalopatie severa. Ficatul poate deveni marit de volum si ferm si exista modificari ale aspectului rinichilor. Icterul nu este de obicei prezent.

Virsta de aparitie a sindromului este 5-14 ani, cu o medie de 6 ani. 95% dintre pacienti au prezentat cel putin o infectie virala in cele 3 saptamini care preceda debutul sindromului Reye. Infectiile cuprind afectarea sistemului respirator superior sau gripa in 72% dintre cazuri, varicela la 21% din cazuri, gastroenterita si alte boli cu exantem. Salicilatii sunt detectabili in singe la 82% dintre pacienti. Gripa B, A si virusul varicela-zoster sunt cel mai adesea implicate. Virusurile paragripale, adenovirusurile, coxsackievirusurile, echovirus, virus Epstein-Barr, rubeola, citomegalovirus, herpes simplex si virusul poliomielitic sunt mai rar implicate. Sindromul Reye poate aparea dupa vaccinarea cu vaccinuri virale vii.

Debutul abrupt al varsaturilor apare la 12 ore pina la 3 saptamini dupa boala virala, media fiind 3 zile. Simptomele neurologice apar de obicei la 24-48 de ore dupa debutul varsaturilor. Letargia este prima manifestare neurologica. Diareea si hiperventilatia pot fi primele semne la copiii sub doi ani. Iritabilitatea, nelinistea, delirul, convulsiile si coma pot aparea.

Criteriile de diagnostic pentru sindromul Reye cuprind urmatoarele:

• encefalopatie acuta noninflamatorie cu status alterat de constienta
• disfunctie hepatica cu biopsie hepatica care arata metamorfoza grasoasa cu cresterea de trei ori peste medie a enzimelor aminotransferaze alanin si aspartat si a nivelului amoniacului
• lipsa unei alte explicatii pentru edemul cerebral sau a anomaliilor hepatice
• scaderea leucocitelor
• biopsia cerebrala arata edem cerebral fara inflamatie.

Examen fizic
Semnele si simptomele asociate cu sindromul Reye cuprind varsaturi, cu sau fara deshidratare clinic semnificativa, encafalopatie la pacientii afebrili cu icter minim sau absent si hepatomegalie la 50% dintre pacienti.

Stadializarea sindromului Reye

• Stadiul 0 - alerta, evaluarea fizica si de laborator indica sindrom Reye, fara manifestari clinice
• Stadiul 1 - varsaturi, somnolenta, letargie
• Stadiul 2 - neliniste, iritabilitate, dezorientare, delir, tahicardie, hiperventilatie, pupile dilatate, hiperreflexie, Babinski pozitiv
• Stadiul 3 - obnubilare, coma, rigiditate de decorticare, raspuns anormal la stimuli durerosi
• Stadiu 4 - coma profunda, rigiditate de decerebrare, pupile fixe si dilatate, pierderea reflexelor oculovestibulare
• Stadiul 5 - convulsii, paralizie flasca, absenta reflexelor tendinoase profunde, fara raspuns pupilar si stop respirator
• Stadiul 6 - pacientii nu pot fi clasificati deoarece au fost tratati cu medicatie care altereaza nivelul de constienta.

Evolutia sindromului Reye

Recunoasterea si tratamentul rapid sunt esentiale pentru a preveni decesul si a optimiza posibilitatea de recuperare fara afectare neurologica. Decesul se datoreaza de obicei edemului cerebral sau cresterii presiunii intracerebrale, dar pot aparea si dupa disfunctia miocardica, colaps cardiovascular, insuficienta respiratorie, insuficienta renala, hemoragie gastrointestinala, status epilepticus sau sepsis. Pacientii care supravietuiesc se pot recupera total, desi afectarea neurologica este frecventa.

Diagnostic

Studii de laborator

Nivelul de amoniac este crescut la 24-48 de ore de la debutul modificarilor statusului mental

• nivelul de transaminaze creste de 3 ori fata de normal dar se poate intoarce la normal in stadiile 4-5
• nivelul de bilirubina creste la 15% dintre pacienti
• timpul de protrombina si al tromboplastinei partial activate sunt crescute
• lipaza si amilaza ridicate
• bicarbonatul seric este scazur secundar varsaturilor
• creatinina ridicata
• hipoglicemie la copii sub 1 an
• dehidrogenaza lactica poate fi ridicata sau scazuta
• se va determina gaura anionica si gazele sanguine
• cetonuria este ridicata la 80% dintre pacienti
• acizii grasi liberi, aminoacizii sunt ridicati
• tulburarea factorilor coagularii.

Proceduri efectuate

• acces vascular aretrial sau venos central
• punctie lombara daca pacientul este stabil hemodinamic si nu are semne de hipertensiune intracraniana
• intubare pentru a mentine ventilatia
• plasare de tub nasogastric pentru a decompresa abdomenul
• cateterizarea vezicii urinare pentru a monitoriza debitul urinar
• biopsie hepatica percutana pentru a exclude boala hepatica toxica sau erorile de metabolism
• plasarea de dispozitiv intracranian pentru a monitoriza presiunea intracraniana.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: encefalita, hepatita, intoxicatia cu plante sau ciuperci, meningita, gastroenterita, intoxicatie cu organofosforate, hipoglicemia, sidnromul de deces subit infantil, toxicitatea la valproat, salicilati.

Tratament

Nu exista un tratament specific pentru sindromul Reye. Pacientul este monitorizat atent. Suportul medical se bazeaza in acest stadiu pe corectarea sau prevenirea anomaliilor metabolice, mai ales a hipoglicemiei si hiperamoniemiei si prevenirea edemului cerebral. Se vor corecta anomaliile electrolitice, hipoglicemia si acidoza. Se poate administra ondansetron pentru a diminua varsaturile.

Monitorizarea cardiorespiratorie este continua. Intubarea endotraheala poate fi necesara oricind pentru a mentine controlul ventilatiei si a preveni cresterea presiunii intracraniene. Se plaseaza tub nasogastric pentru a decompresa stomacul. Se corecteaza hiperamoniemia care contribuie la edemul cerebral. Se administreaza sodium fenilacetat care trateaza amoniemia. Daca pacientii nu raspund la acest tratament se indica hemodializa.

Complicatii

• hernierea cerebrala, status epilepticus, sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic
• insuficienta respiratorie acuta, pneumonie de aspiratie
• colaps cardiovascular, pancreatita, hemoragie gastrointestinala
• insuficienta renala acuta, sepsis.

Profilaxie

A se evita salicilatii la copii, cu exceptia celor care necesita terapie pentru boala Kawasaki. Pentru copiii care necesita administrare de lunga durata a salicilatilor se va intrerupe imediat terapia la primele semne de sindrom Reye.

Prognostic

Cazurile documentate de sindrom Reye la adulti sunt rare. Recuperarea adultilor cu sindrom este in general completa, cu functia hepatica si cerebrala revenind la normal la doua saptamini de la boala. La copii este posibila afectarea moderata neurologica.