Sarcoidoza

Sarcoidoza este o boală de cauză necunoscută, cunoscută și sub denumirea de boala Boeck sau sarcoidul, caracterizată prin prezența de granuloame necazeificate/necazeoase și inflamație limfocitară Th1 CD4+. Afectează predominant plămânii și ganglionii limfatici intratoracici, precum și pielea și ochii, dar orice organ/sistem poate fi implicat.

Evoluția sarcoidozei este favorabilă în majoritatea cazurilor, dar boala poate evolua cu recidive, cronicizare sau progresie ireversibilă. Câteodată, din motive care nu sunt înțelese, vindecarea nu are loc şi se formează țesut cicatriceal. Acest proces se numeşte fibroză şi duce la leziuni permanente.

Epidemiologie

Există zone ale globului și populații afectate mai frecvent, cum ar fi Scandinavia (64 de cazuri la 100.000 de locuitori), Irlanda sau populația afroamericană din SUA. În Marea Britanie sunt diagnosticate circa 3.000 de cazuri noi pe an. Sarcoidoza afectează indivizi de orice vârstă, dar apare mai des la adulții tineri şi ceva mai des la femei. În România este dificil de estimat prevalența sarcoidozei având în vedere tipul de raportare a cazurilor și dificultățile de diagnostic, mai ales în cazul formelor extrapulmonare.

Etiologie și imunopatologie

Nu se cunoaște cauza sarcoidozei, deși au fost cercetați mulți factori infecțioși sau de mediu. Răspunsul imunologic anormal din sarcoidoză poate fi declanșat de cauze diverse (uneori multiple) în prezența unui teren genetic susceptibil, care determină un răspuns inflamator de tip sarcoidic. Acesta se poate remite spontan, poate recidiva sau se poate perpetua, cu evoluție spre fibroză și insuficiența organelor afectate.

Anumiți autori consideră că sarcoidoza se datorează unei toxine din mediul ambiant sau unui virus (antigen neidentificat) care face ca organismul să reacționeze într-un fel anume (răspuns inflamator). Zestrea genetică individuală poate fi de asemenea importantă. Răspunsul inflamator inițial constă într-un influx de celule T helper CD4+ și o acumulare de monocite activate, determinând eliberarea crescută de citokine și formarea granulomului.

Manifestări clinice

Pot fi foarte diferite în funcție de tipul de debut și de extensia leziunilor. Există pacienți asimptomatici la care se descoperă modificări radiologice la un control de rutină (până la 30% în unele serii de pacienți). Majoritatea pacienților sunt simptomatici, cu debut acut sau insidios, cu simptome respiratorii (tuse, dispnee de efort, constricție toracică), generale (febră, astenie, scădere ponderală) sau extrapulmonare. Orice organ sau sistem poate fi afectat de sarcoidoză, fie determinând simptome/semne, fie silențios, cu descoperirea inflamației granulomatoase la biopsii sau necropsie.

Plămânii și ganglionii mediastinali sunt implicați în peste 90% din cazuri, celelalte organe fiind afectate în proporție mai mică, iar unele foarte rar.

Leziunile cutanate pot fi papule sau plăci eritematoase; lupus pernio sub formă de plăci albăstrui indurate la nivelul feței sau urechilor, este rar la caucazieni. Eritemul nodos constă în noduli eritematoși subcutanați, în general pe gambe, este o inflamație a țesutului adipos subcutanat, fără aspectul histologic tipic granulomatos al sarcoidozei.

Sarcoidoza cardiacă apare la 25% din cazuri la necropsie, dar clinic este evidentă în 5% și are manifestări nespecifice, precum tulburări de ritm, de conducere sau cardiomiopatie restrictivă.

La fel, sarcoidoza neurologică (3-10% din cazurile din literatură) se însoțește de afectare de nervi cranieni sau periferici, sau de mase intracraniene compresive (exemple: formațiune hipofizară cu diabet insipid, nevrită optică), fără a avea vreun caracter specific.

Adenopatiile pot fi periferice sau intra-abdominale.

Splenomegalia poate determina pancitopenie (ca și afectarea granulomatoasă a măduvei osoase).

Afectarea hepatică se întâlnește la mai mult de jumătate dintre pacienți la biopsie/necropsie, dar este evidentă clinic mult mai rar.

Afectarea renală se întâlnește la o treime dintre pacienți, sub formă de nefrita granulomatoasă, nefrocalcinoză sau nefrolitiază date de creșterea excreției de calciu.

Afectarea oculară poate fi intens simptomatică (uveită anterioară sau posterioară, conjuctivită, sclerită), dar poate fi și asimptomatică, cu risc de orbire (retinită).

De reținut o asociere clinică specifică sarcoidozei: sindromul Löfgren, cu debut acut cu semne generale (febră, astenie importantă, scădere ponderală), Adenopatii hilare bilaterale radiologic (eventual și infiltrație interstițială pulmonară), artrită/artralgii (în special ale gleznelor) sau uveită acută. Nu necesită confirmare bioptică și are prognostic excelent (remisiune spontană) la majoritatea pacienților.

Prezența simptomelor la mai mult de doi ani de la diagnostic definește sarcoidoza cronică. Este important să fie diferențiate alte cauze care să explice dispneea sau tusea, pentru a evita tratamentele inutile: insuficiența cardiacă (chiar în absența sarcoidozei cardiace), creșterea ponderală, pierderea condiției fizice, rinita cronică, refluxul gastro-esofagian, anxietatea.

Investigații

1. Radiografia pulmonară:

Aspectul radiologic nu se corelează perfect cu manifestările clinice sau cu afectarea funcțională respiratorie, dar are semnificație prognostică.

Tipurile radiologice nu reprezintă o stadializare în sensul obișnuit al cuvântului, adică nu se trece obligatoriu din stadiul I către II, apoi III și IV.

• Tipul/stadiul I: adenopatii hilare bilaterale și mediastinale, cu cel mai bun prognostic, remisiune spontană în 85% din cazuri în 2 ani;
• Tipul/stadiul II: adenopatii hilare bilaterale și mediastinale plus afectare interstițială pulmonară, cu remisiune spontană în 50% din cazuri în 2 ani;
• Tipul/stadiul III: afectare interstițială pulmonară, cu șanse mici de remisiune spontană, 30% ameliorare semnificativă sub corticoterapie;
• Tipul/stadiul IV: modificări fibrotice la nivelul interstițiului pulmonar;
• Tipul 0: fără modificări radiologice pulmonare sau mediastinale (sarcoidoză extrapulmonară).

2. HRCT cu substanță de contrast i.v.: la nivel toracic identifică adenopatiile mediastinale, hilare și/sau afectarea interstițială difuză; aspectul tipic este de micronoduli peribronho-vascular, eventual cu predominanță în zonele pulmonare superioare. Prezența de leziuni de tip „sticlă mată” este asociată cu răspunsul mai bun la tratament. Uneori se evidențiază leziuni fibrotice ireversibile, cu distorsiuni bronșice, bronșiectazii de tracțiune, eventual micetoame.

3. CT abdominal decelează afectarea hepatică, splenică, renală, adenopatiile abdominale. Ecografia abdominală poate furniza repere mai ușor de evaluat în perioada de monitorizare.

4. RMN-ul este de elecție pentru evaluarea afectării cardiace (defecte fixe nesegmentare, aspect nespecific) și neurologice (mase cerebrale, afectare de nervi cranieni sau periferici); nu există un algoritm de evaluare, de efectuat în prezența simptomelor și la recomandarea cardiologului sau neurologului.

5. PET-scan CT și scintigrafia cu Galiu nu au indicație fermă; decelează ariile de inflamație activă, dar aspectul este nespecific; nu detectează leziunile cardiace sau cerebrale mai bine decât RMN.

6. Bronhoscopia: Aspectul endoscopic macroscopic este normal la majoritatea pacienților; uneori se observă granulații ale mucoasei bronșice, date de prezența inflamației granulomatoase. Bronhoscopia poate contribui la diagnostic prin efectuarea lavajului bronho-alveolar (LBA) sau a biopsiilor din leziunile mucoasei bronșice sau transbronșice (din adenopatiile mediastinale sau pulmonare). Lavajul bronho-alveolar arată alveolită limfocitară (număr mare de celule, predominanță limfocitară), tiparea limfocitară decelând creșterea raportului CD4/CD8; o valoare peste 3,5 este considerată sugestivă pentru sarcoidoză. La pacienții cu sindrom Löfgren valorile pot fi foarte mari (chiar 30), iar la cei cu sarcoidoză cu evoluție îndelungată CD4/CD8 poate avea valori scăzute.
Bronhoscopia nu este obligatorie dacă diagnosticul a fost stabilit cert prin alte mijloace.

7. Spirometria poate avea valori normale, sau poate arăta restricție, obstrucție sau modificări mixte; obstrucția se poate datora leziunilor sarcoide ale mucoasei bronșice, distorsiunilor fibroase, compresiunii extrinseci date de adenopatiile voluminoase sau hiper-reactivității bronșice (prezentă în sarcoidoză mai frecvent decât în populația generală).

8. Difuziunea alveolo-capilară este afectată la majoritatea pacienților, uneori însoțită de spirometrie normală (leziuni interstițiale incipiente sau afectare predominant vasculară pulmonară).

9. Test de mers 6 minute: evaluarea distanței parcurse (poate fi scăzută datorită afectării pulmonare sau a celei musculare periferice) și a scăderii SaO2, modificării tensiunii arteriale, frecvenței cardiace și a scorurilor simptomelor.

10. ECG și ecografie cardiacă: Pot fi normale sau pot arăta modificări nespecifice; de comun acord cu medicul cardiolog se solicită investigații suplimentare (exemplu: RMN cardiac).

11. Examen oftalmologic: Poate depista modificări chiar la pacienți fără simptome oculare.

12. Investigații de laborator: Aspecte în general nespecifice, de căutat semne de afectare funcțională hepatică, renală, a metabolismului fosfo-calcic (datorită creșterii absorbției intestinale de calciu de către vitamina D activată de celulele granuloamelor) prin analize uzuale de sânge și sumar de urină, în plus calcemie și calciurie. Uneori sunt necesare și analize pentru diagnosticul diferențial, în funcție de prezentarea clinică.

Angiotensin-convertaza serică (ACS) poate avea valori crescute, fiind secretată de celulele granuloamelor sarcoidotice. Nu are valoare diagnostică certă, nivelul său seric fiind influențat de factori genetici (persoane sănătoase cu valori crescute, altele bolnave cu valori scăzute sau normale) sau de medicamente (tratament cu inhibitori de enzimă de conversie).
Alți markeri biochimici care pot fi utili în evaluarea prognosticului și monitorizarea evoluției sarcoidozei sunt: Receptorul solubil IL2, neopterina și YKL-40.

Diagnosticul pozitiv al sarcoidozei

Necesită decelarea inflamației granulomatoase în cel puțin un țesut sau organ, în prezența unui tablou clinic compatibil cu sarcoidoza, după excluderea altor posibile cauze care să explice simptomele și prezența granuloamelor în țesutul biopsiat. Este, deci, un diagnostic de excludere, prezența granuloamelor sarcoide într-un țesut nefiind patognomonică pentru sarcoidoză, în absența altor elemente sugestive de diagnostic.

Biopsia trebuie efectuată din cea mai accesibilă leziune: leziuni cutanate (nu din eritemul nodos, care nu conține granuloame), adenopatii periferice, sau prin manevre mai invazive, cum ar fi din adenopatii mediastinale prin mediastinoscopie sau biopsie ganglionară transbronșică prin EBUS, biopsie pulmonară transbronșică, toracoscopică sau pe torace deschis. Biopsia cardiacă este greu de efectuat, leziunile granulomatoase miocardice fiind parcelare.

Aspectul tipic pentru sarcoidoză este dat de prezența de granuloame bine formate, fără necroză cazeoasă; sunt necesare colorații și culturi diverse pentru a exclude alte patologii care pot fi însoțite de inflamație granulomatoasă.

Singura formă de sarcoidoză în care se acceptă diagnosticul fără biopsie este sindromul Löfgren.

Diagnosticul pozitiv este urmat de evaluarea extensiei bolii la nivel pulmonar și extrapulmonar și a severității bolii, pe baza simptomelor și a rezultatelor investigațiilor, scopul fiind luarea deciziei de a aștepta remisiunea fără tratament sau de a iniția un tratament imunosupresor de lungă durată.

Activitatea bolii nu este în sine un semn de severitate și nu necesită neapărat tratament: una dintre cele mai active forme de sarcoidoză, sindromul Löfgren, foarte zgomotos clinic, cu semne de inflamație intensă, are și cel mai bun prognostic, cu remisiune spontană. În alte cazuri nu mai găsim semne clare de activitate a bolii, adică fără alveolită și raport CD4/CD8 crescut în LBA,
la pacienți cu risc funcțional sau vital, eventual date de o afectare extrapulmonară.

„Activitatea” merită evaluată mai ales la pacienții cu modificări fibrotice avansate, ireversibile, la care corticoterapia sau alternativele ei nu au nici un beneficiu.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial este dificil și laborios, luând în calcul simptomele, modificările radiologice sau prezența granuloamelor în țesuturi: limfoame; neoplasm pulmonar; tuberculoză; infecții micotice și parazitare; pneumonită de hipersensibilitate, post-medicamentoasă și alte pneumopatii interstițiale difuze; vasculite sistemice; reacții tisulare sarcoid-like în vecinătatea țesutului neoplazic (limfom, neoplasm hepatic, pulmonar, genital) sau a granuloamelor de corp străin; diagnosticul diferențial sau de asociere cu boli cardio-vasculare, neurologice, reumatologice, în funcție de afectările extrapulmonare.

Tratamentul sarcoidozei

Având în vedere potențialul mare de remisiune spontană, la majoritatea pacienților este de dorit urmărirea fără tratament.

Tratamentul poate fi doar simptomatic, spre exemplu antiinflamatoare nesteroidiene în sindromul Löfgren, chiar recidivant, sau tratamentul corticosteroid topic al unor afectări extrapulmonare (ocular, cutanat).

Corticoterapia inhalatorie este rezervată afectării endobronșice cu tuse persistentă sau la asocierea astmului.

Tratamentul imunosupresiv pe cale generală este necesar doar în cazuri selectate: afectare semnificativă, cu risc funcțional sau vital (pulmonar, cardiac, neurologic, ocular cu risc de orbire, hipercalcemie severă, lupus pernio, sarcoidoză renală, hepatică sau splenică cu impact funcțional) - prezente la debut sau în caz de agravare în perioada de urmărire fără tratament.

Cel mai bun raport beneficiu/risc continuă să îl aibă corticosteroizii orali. Beneficiul este evident pe termen scurt (clinic, radiologic, uneori și funcțional), dar pe termen lung acesta nu este clar. Nu sunt evidențe care să ateste prevenirea cronicizării sau a recidivelor.

Corticoterapia trebuie să fie de lungă durată, începând cu doze medii (în general 30 mg/zi prednison sau echivalent) menținute 4-8 săptămâni în priză unică dimineața după micul dejun. Scăderea dozei se face apoi treptat, ajungând la înjumătățirea ei în 4-6 luni (eventual cu tratament în zile alternante), urmând a menține cea mai mică doză care controlează simptomele până la cel puțin 12 luni de la inițierea tratamentului. În unele cazuri tratamentul nu poate fi oprit, menținându-se doze mici permanent, eventual după mai multe recidive sau în caz de simptome cronice.

Efectele adverse trebuie monitorizate atent, atenție la protecția resorbției osoase (suplimentarea calciului este interzisă în prezența hipercalcemiei/hipercalciuriei).

Medicația alternativă sau asociată corticoterapiei are eficiență mai mică și efecte adverse semnificative, fără studii pe număr mare de pacienți care să ateste beneficiul.

Cel mai folosit ca alternativă este metotrexatul, în special pentru sarcoidoza cronică sau boala cutanată persistentă. O doză de 10-15 mg oral o dată pe săptămână pentru cel puțin 6 luni, dacă nu există insuficiență renală sau hepatică sau bi/pancitopenie, cu monitorizare atentă de laborator.

În afara tratamentului general sunt necesare gesturi terapeutice sau de prevenție specifice fiecărei afectări extrapulmonare, de exemplu antiaritmice, montarea unui defibrilator sau tratamentul insuficienței cardiace, sau în caz de hipercalcemie: hidratare, evitarea expunerii la soare, adăugarea hidroxicloroquinei la tratament.

În prezența modificărilor fibrotice pulmonare cu răsunet clinic și funcțional merită încercat tratamentul pe cale generală, cu oprirea acestuia dacă nu există un beneficiu clinic evident. Uneori modificările sunt ireversibile, fără a răspunde la tratament, care adaugă doar efecte adverse la starea pacientului. Acești pacienți necesită doar tratament suportiv, prevenirea și tratamentul complicațiilor, oxigenoterapie de lungă durată și menținerea condiției fizice prin reabilitare pulmonară.

Transplantul pulmonar poate fi indicat în sarcoidoza severă cu fibroză ireversibilă, rapid progresivă în ciuda tratamentului. Există un risc mare de recurență a granuloamelor în țesutul transplantat, fără a crește rata de rejet.

Evoluție și prognostic

Pacienții cu sarcoidoză pot avea mai multe moduri de evoluție:

• remisiune spontană în mai mult de jumătate din cazurile de sarcoidoză în lunile care urmează diagnosticului (până la 2-5 ani);
• evoluție trenantă în unele cazuri, progresivă către insuficiențe de organ, uneori în ciuda tratamentului corect condus;
• evoluție ondulantă, cu recidive ale bolii după perioade de stabilitate; recidivele au de obicei aceleași caractere clinice ca în momentul debutului.

Debutul acut este asociat în general evoluției favorabile, pe când cel insidios cu evoluția spre cronicizare.

Factori de prognostic favorabil în sarcoidoză: debutul cu sindrom Löfgren, tipul I radiologic.

Factori de prognostic nefavorabil în sarcoidoză: rasa neagră, afectare funcțională respiratorie semnificativă la debut, tipul III radiologic, lupus pernio, uveita cronică, hipercalcemia cronică, nefrocalcinoza, afectarea neurologică sau cardiacă, titrul crescut de receptor solubil IL2.

Monitorizarea pacientului cu sarcoidoză

La fiecare 3 luni în primul an de la diagnostic sau pe durata tratamentului imunosupresor, uneori mai des în funcție de evoluție și de medicația folosită. După remisiune monitorizarea poate fi făcută la 6 luni sau la un an, în funcție de evoluție.

Decizia de a trata sau ghidarea tratamentului trebuie să țină cont de toate elementele de urmărire-aspectele clinice, radiografie toracică, spirometrie, DLCO, SaO2, test de mers 6 minute, analize uzuale plus calcemie, ECG, eventual ACS dacă a avut valori crescute la diagnostic, în plus investigațiile necesare eventualelor afectări extrapulmonare.

Tomografia computerizată poate fi repetată o dată la câteva luni pentru a confirma evoluția leziunilor, dar repetarea bronhoscopiei asociată sau nu cu lavajul bronho-alveolar nu are indicație dacă nu apar dubii de diagnostic sau manifestări noi.

Concluzii

Boală cu variabilitate clinică și evolutivă foarte mare, sarcoidoza implică multe dificultăți în diagnostic, în stabilirea necesarului terapeutic, în diferențierea cauzelor simptomelor cronice, în cooperarea pacienților pentru monitorizare și eventual tratament de lungă durată. Evoluția este greu predictibilă, dar remisiunea este posibilă în mai mult de jumătate din cazuri.