Coronavirusurile umane

Coronavirusurile sunt un grup de virusuri ce pot produce infecții ale sistemului respirator, digestiv și nervos la animale. La om se consideră că produc doar infecții de tract respirator, de la infecții de tract respirator superior, la bronșiolită și pneumonie și afectează în principal copiii, vârstnicii și persoanele cu imunodeficiențe.

Coronavirusurile sunt unele dintre virusurile cu cea mai rapidă evoluție, datorată capacității mari de recombinare genomică, ceea ce duce la permanenta adaptare a virusului la noi condiții și la noi căi de transmitere între specii. Mai multe coronavirusuri au cauzat probleme de sănătate publică în ultimele decenii, începând cu SARS-CoV în 2002, urmat de MERS-CoV în 2012 și 2019-nCoV în 2019. (1, 2, 4, 6)

Taxonomie, clasificare și structură genomică

Coronavirusurile (CoV) sunt specii de virusuri ce fac parte din subfamilia Coronavirinae, familia Coronaviridae, din ordinul Nidovirale, alături de Artieriviridae, Mesoniviridae și Roniviridae. Din familia Coronaviridae mai face parte și subfamilia Torovirinae.

Coronavirusurile se împart în 4 genuri, alfa, beta, delta și gamma, clasificare bazată pe secvențierea genomică, proprietățile antigenice, modalitățile de replicare, caracteristicile structurale și proprietățile citopatogenice și fizicochimice ale virusurilor. Alfacoronavirusurile pot infecta omul, felinele, porcii și câinii. Betacoronavirusurile infectează omul, mamiferele, șoarecii și bovinele. Deltacoronavirusurile afectează păsările și mamiferele, iar gammacoronavirusurile infectează păsările și delfinul alb.

Coronavirusurile umane (HCoV) sunt alfa (HCoV-229E și HCoV-NL63) sau betacoronavirusuri (HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV și HCoV-OC43). Un nou coronavirus ce determă infecții la om a fost identificat în anul 2019 (2019-nCoV), asemănător cu SARS-CoV, fiind încadrat în genul betacoronavirsus, subgenul Sarbecovirus.

Coronavirusurile sunt virusuri sferice, moderat pleomorfe, cu proiecții dispuse în coroană, având dimensiuni de 80-100 nm. La interiorul virionului se găsește o nucleocapsidă de simetrie helicoidală, cu un genom viral ARN monocatenar cu polaritate pozitivă, de dimensiuni mari (26-32 kb).

Coronavirusurile codifică 5 proteine structurale- spike (S), membrane (M), envelope (E), hemagglutinin esterase (HE) și nucleocapsid (N). Glicoproteina S oferă virionului forma caracteristică de unde provine și numele și are rol în atașarea virionului. Glicoproteina M are rol în interacțiunea virionului cu celula gazdă si în formarea de noi virioni. Glicoproteina E are un rol critic în asamblarea și morfogeneza virionilor. Proteina HE este prezentă doar în unele betacoronavirusuri. Proteina N are rol în replicarea și transcripția ARN-ului viral. (1, 2, 4, 5, 6, 7)

Patogenie

Atașarea și internalizarea virionior

Coronavirusurile au tropism pentru celulele epiteliale ale tractului respirator. Virionii se atașează de acestea prin cuplarea cu receptori specifici de pe suprafața celulei gazdă prin intermediul proteinei S. De exemplu, SARS-CoV folosește pentru atașare receptori pentru enzima de conversie a angiotensinei, iar MERS-CoV folosește dipeptidil peptidaza 4. După atașare are loc internalizarea virionilor prin endocitoză.

Replicarea

În citoplasmă este eliberat ARN-ul viral, ce conține 7 gene. Gena 1 codifică replicaza virală, iar genele 2-7 codifică proteine structurale și non-structurale. Replicarea coronavirusurilor are loc în citoplasma celulei gazdă, începând cu translația regiunii ORF1a și 1b, cu formarea poliproteinelor pp1a și pp1b care se asamblează și formează complexul replicare-transcripție.

Asamblarea și eliberarea

Asamblarea noilor virioni are loc rapid după sinteza proteinelor virale, după care aceștia sunt eliberați prin exocitoză și infectează alte celule. (1, 6, 7, 9, 10)

Epidemiologie

Înainte de epidemia cu SARS-CoV, doar 2 coronavirusuri umane erau cunoscute, HCoV-229E și HCoV-OC34.

În noiembrie 2002 în sudul Chinei, în orașul Guangdong, a fost identificat primul caz de pneumonie atipică cu SARS-CoV, după care s-a răspândit rapid în 30 țări, însumând un număr de peste 8.000 infecții confirmate și 916 decese, ceea ce arată o rată a mortalității de peste 10%, riscul cel mai mare fiind în cazul vârstnicilor cu comorbidități, la care mortalitatea a fost de aproximativ 50%.

După epidemia cu SARS-CoV, interesul pentru studiul coronavirusurilor a crescut și alte 2 virusuri au fost identificate, HCoV-NL63 și HCoV-HKU1, în 2003 și 2004.

10 ani mai târziu, în aprilie 2012, în Estul Mijlociu a fost identificat virusul MERS-CoV ce a provocat decesul a 2 pacienți inițial, după care s-a răspândit rapid, fiind responsabil de 1.651 infecții și aproximativ 590 decese, însumând o mortalitate mult mai mare decât în cazul SARS-CoV, de aproximativ 35%.

La data de 31 decembrie 2019, în Wuhan, China, s-a raportat un caz de pneumonie atipică de etiologie necunoscută. La data de 9 ianuarie 2020, CDC a raportat că un nou coronavirus numit 2019-nCov este agentul etiologic. Secvențierea genomică a acestuia arată o asemănare cu SARS-CoV, incluzând acest nou virus în genul Betacoronavirus, subgenul Sarbecovirus. Până la data de 27 ianuarie 2020, au fost confirmate peste 2.700 infecții, răspândite majoritatea în China. Alte țări în care s-au confirmat cazuri sunt- Tailanda, Japonia și Coreea de Sud, Taiwan, Vietnam, Singapore, Coreea, Nepal, SUA, Canada, Franța, Malaezia și Australia. S-au înregistrat până la această dată 80 decese. (1, 4, 5, 6, 10, 11, 12)

Tablou clinic și paraclinic

HCoV-229E

HCoV-229E determină infecții de tract respirator superior asemănătoare rinitei banale, dar cu o rinoree apoasă abundentă. Acest virus nu determină infecții de tract respirator inferior la adulți, dar acest lucru nu este valabil și în cazul copiilor și vârstnicilor sau a persoanelor cu imunodeficiențe.

HCoV-OC43

HCoV-OC43 determină o simptomatologie specifică unei rinite comune, asemănătoare celei determinate de HCoV-229E. Unele studii arată cu acest virus poate determina și afectare gastrointestinală, în special la copii, unde a fost izolat din materiile fecale.

SARS-CoV

Sursa SARV-CoV este reprezentată de lilieci, iar rezervorul (gazda intermediară) de civeta africană, infectarea omului făcându-se prin consumul sau contactul cu animalul infectat.

Calea de transmitere interumană este aeriană, prin picături Flugge sau prin contactul cu alte fluide infectate. Mai multe studii au arătat că acest virus poate supraviețui pentru mai mult de 3 zile în spută și materii fecale.

Simptomatologia este de tip respirator, acest virus determinând o pneumonie atipică difuză severă ce evoluează cu sindrom de detresă respiratorie acută, febră, frisoane, cefalee și dureri musculare, iar în unele cazuri produce deces.

Examenul anatomopatologic identifică fibroză pulmonară, detașarea celulelor epiteliale bronșice, pierderea cililor respiratori, prezența celulelor gigante multinucleate, metaplazie scuamoasă și infiltrat inflamator important (monocite, macrofage, limfocite T și B).

Biologic, se constată leucopenie, limfopenie și trombocitopenie, niveluri crescute ale unor citokine proinflamatorii în ser (PCR, IL-18, IL-6, IFN-gamma, TGF-beta1, TNF-alfa).

Cel mai eficient tratament este combinația de Ribavirină și corticosteroizi, dar cu riscul unor efecte adverse cauzate de antiviral (hemoliză, anemie) sau de steroizi (ulcer gastric, edeme, osteoporoza). Nu s-au mai identificat noi infecții cu SARS-CoV.

HCoV-NL63

HCoV-NL63 a fost identificat pentru prima dată în 2003 în Amsterdam, la un sugar de 7 luni cu bronșiolită. Ulterior, s-a constat că acest virus determină infecții de tract respirator inferior precum bronșiolită și pneumonie, observându-se frecvent febră, tuse și rinoree. Virusul determină infecții simptomatice în special la copii, bătrâni și imunocompromiși. În majoritatea cazurilor infecția nu este letală, dar decesul se poate produce în cazul existenței unor comorbidități semnificative.

HCoV-HKU1

HCoV-HKU1 a fost identificat în anul 2004 în China, la un bărbat în vârstă de 71 ani cu BPOC exacerbat. Tabloul clinic este același ca în cazul infectiei cu HCoV-NL63.

MERS-CoV

Rezervorul MERS-CoV este reprezentat de cămile (carne sau lapte), iar sursa primară este reprezentată de lilieci.

Infecția omului se produce prin contactul direct sau indirect cu dromaderi infectați, iar infecția interumană necesită un contact strâns prelungit.

Perioada de incubație este de 14 zile. Simptomatologia include febră, tuse, dispnee și alte simptome respiratorii și uneori insuficiență renală sau diaree. Riscul cel mai mare de îmbolnăvire îl au bărbații vârstnici cu diabet, insuficiență renală sau hipertensiune arterială. Aproximativ 20% dintre infecții sunt asimptomatice.

Nu există un tratament specific, doar măsuri de suport general ale organelor și sistemelor afectate. Spre deosebire de SARS-CoV, încă mai există cazuri de infecție cu MERS-CoV în Estul Mijlociu.

2019-nCoV

În acest moment, datele privitoare la virulență, patogenie, modalitate de transmitere, sursă și rezervor de infecție sunt limitate.

Este o mare probabilitate ca sursa să fie reprezentată de lilieci, dar rezervorul (de la care infecția se transmite la om) nu a fost încă identificată. La acest moment, în urma secvențierii genomice a virusului 2019-nCoV, un studiu publicat în Journal of Medical Virology sugerează că rezervorul ar putea fi reprezentat de carnea de șarpe, mai exact speciile Bungarus multicinctus și Naja atra, dar dovezile nu sunt incontestabile, de obicei coronavirusurile care afectează și omul fiind transmise prin intermediul mamiferelor.

S-a confirmat calea de transmitere interumană, pe cale aeriană, prin intermediul picăturilor Flugge sau prin contactul cu alte secreții infectate.

Perioada de incubație se estimează ca fiind în medie de 7 zile, variind între 2 și 14 zile.

Simptomatologia este variabilă, de la persoane asimptomatice la persoane cu manifestări de pneumonie atipică, cu febră, tuse și dispnee. Majoritatea cazurilor sunt înregistrate în cazul unor persoane cu comorbidități sau imunodeficiențe, infecția fiind rară la adultul tânăr sănătos. (2, 3, 5, 7, 9, 10, 11, 12)

Prevenție și tratament

Nu există la ora actuală un vaccin pentru coronavirus. Astfel, măsurile de prevenție sunt cele general valabile pentru bolile infecțioase și includ spălarea frecventă a mâinior cu apă și săpun și dezinfectarea suprafețelor, evitarea atingerii feței, nasului și gurii cu mâinile, evitarea spațiilor aglomerate, evitarea contactului cu persoane bolnave, acoperirea nasului și a gurii cu o batistă/ șervețel în caz de tuse sau strănut, evitarea contactului cu alte persoane în caz de apariție a simptomelor.

Tratament

Actualmente nu există un tratament specific pentru infecțiile determinate de coronavirusuri, cu excepția SARS-CoV pentru care s-a dovedit eficient tratamentul cu Ribavirină. Ribavirina nu s-a dovedit însă eficientă și pentru celelalte coronavirusuri umane. În majoritatea cazurilor însă, infecția este autolimitantă, cazurile severe și progresive cu insuficiențe de organ înregistrându-se la unele persoane cu imunodeficiențe, copii sau vârstnici cu comorbidități semnificative.

Interferonul este produs precoce după infecție de către celulele sistemului imun și are capacitatea de a inhiba replicarea unui spectru larg de virusuri, printre care si SARS-CoV și HCoV-229E. Acesta se poate administra intranazal pentru 1-3 zile, administrarea prelungită putând duce la epistaxis.

Imunoglobulinele administrate intravenos pot inhiba in vitro HCoV-NL63. Inhibitorii nespecifici de protează pot fi de asemenea eficienți în unele situații. Inhibitorii de fuziune reprezintă o perspectivă de viitor pentru tratamentul acestor infecții, imaginându-se o moleculă care să antagonizeze cuplarea virionului prin intermediul proteinei S de receptorul membranar specific. Inhibitorii de replicare virală reprezintă de asemenea o altă direcție de tratament, experimentele in vitro având rezultate bune pentru infecția cu HCoV-NL63, folosind interferența ARN. (2, 6, 7, 11)