Alergia la penicilină

Penicilina aparține unei categorii importante de antibiotice cu spectru larg de acțiune – clasa beta-lactamicelor – care sunt eficiente de regulă în eradicarea infecțiilor comune cu bacterii gram- pozitive și -negative deopotrivă, fiind accesibile ca preț și drept urmare sunt frecvent utilizate în tratarea infecțiilor cutanate, de la nivelul urechilor, sinusurilor și tractului respirator superior.

Această clasă terapeutică cuprinde penicilina și derivații săi cu inel beta-lactamic precum ampicilina și amoxacilina, respectiv cefalosporinele, monobactamii, carbapenemele și inhibitorii de beta-lactamază. Deși utilizarea acestora nu este lipsită de efecte adverse, adevăratele reacții alergice mediate Ig-E (imunoglobuline E) la penicilină au o frecvență estimată la 1-5 la 10.000 cazuri tratate cu penicilină. (1)

Fiziopatologia reacțiilor alergice la penicilină

Penicilina este o moleculă mică (350 daltoni), clasificată drept haptenă, ce capătă proprietăți imunogenice atunci când se cuplează cu structurile proteice din plasmă și țesuturi. Mai exact, gruparea carbonil a inelului beta-lactamic formează o legătură covalentă cu grupările amino ale resturilor de lizină din proteinele structurale sau albumină.

Răspunsul primar al organismului expus pentru prima dată la medicamente imunogenice este de tip umoral constând în activarea celulelor TH2, care inițiază eliberarea de interleukine-4 și interleukine-13 (IL-4, IL-13), ce activează și stimuleză proliferarea limfocitelor tip B, reacții în lanț ce culminează cu producerea de anticorpi specifici de tip IgE. De asemenea, are loc o reacție încrucișată  între antigenele multivalente și basofile sau mastocite, mediată de imunoglobulinele E specifice antigenului, ce conduce la degranularea basofilelor și a mastocitelor, eliberând astfel mediatori ai inflamației.

Printre mediatorii majori ai inflamației implicați în reacțiile de hipersensibilitate de tipul I se numără: histamina, factorii chemotactici eozinofilici, leucotrienele, prostaglandinele, tromboxanii A2, factorul activator plachetar, bradikininele, factorul de necroză tumorală-alfa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13.

Drept urmare, eliberarea acestor mediatori chimici determină bronhospasmul, hipersecreția de mucus, creșterea permeabilității capilare și alte reacții inflamatorii în organism. (2)

Factori de risc pentru hipersensibilitatea la penicilină

Factorii de risc pentru alergia la penicilină includ administrarea frecventă sau în mod repetat a tratamentelor cu penicilină, respectiv administrarea de penicilină pe calea parenterală în doze-mari (comparativ cu calea orală).

Vârsta și atopia nu constituie factori de risc pentru hipersensibilitatea la penicilină. În schimb, existența unui teren atopic poate predispune la reacții postmedicamentoase severe, cum este de exemplu anafilaxia, mult mai frecventă în intervalul de vârstă 20 – 49 ani. (3)

Efecte adverse asociate administrării de penicilină

Reacțiile alergice mediate IgE la penicilină, tipul I sau reacții de hipersensibilitate imediată se instalează rapid, simptomele majore fiind reprezentate de urticarie, angioedem, bronhospasm, prurit, diaree și anafilaxie.

Reacții mediate-IgE	Manifestări clinice
- Hipotensiune - Vasodilatație - Bronhospasm - Angioedem - Edem intestinal - Colaps cardiovascular.	- Înroșirea generalizată a pielii - Urticarie în zone nespecifice ale corpului - Senzație iminentă de deces - Inflamarea gâtului și a gurii - Alterarea frecvenței cardiace - Reacție astmatiformă severă - Durere abdominală - Senzație bruscă de slăbiciune (scăderea bruscă a tensiunii arteriale) - Colaps și stare de inconștiență.

Sursa: The Facts About Penicillin Allergy: A Review (1)

Frecvența reacțiilor adverse ale alergiei la penicilină

Reacții adverse comune, experimentate de 1% sau mai mult dintre pacienți: diaree, grețuri, erupții cutanate,  neurotoxicitate, urticarie și/sau suprainfecții, cum este de regulă candidoza.

Reacții adverse rare, experimentate de 0,1% - 1% dintre pacienți: febră, vărsături, eritem, dermatită, angioedem, convulsii (în special la persoanele cu epilepsie) și/sau colită pseudomembranoasă.

Anafilaxie, experimentată de 0,01% pacienți. Hipersesibilitate asociată cu hipotensiune, angioedem, bronhospasm și urticarie. (4)


Potrivit unei publicații în Journal of Pharmaceutical Care, reacțiile adverse la penicilină apar în 10%-20% dintre curele cu antibiotice. Trebuie subliniat faptul că reacțiile anafilactice induse de penicilină cu potențial fatal au prezentat o rată de 0,002% raportat la populația generală.

Aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți menționează în istoricul medical reacții alergice la penicilină, însă se estimează că aproximativ 90% dintre aceștia nu prezintă cu adevărat hipersensibilitate la peniciline.

De asemenea, sensibilitatea se atenuează în decursul timpului. Astfel pacienții cu riscul cel mai mare pentru reacții anafilactice care pot pune viața în pericol se încadrează în grupa de vârstă 20-49 de ani. Respectiv, se apreciază că peste 80% dintre pacienții cu istoric de reacții de hipersensibilitate la penicile mediate Ig-E au înregistrat rezultate negative la testarea cutanată după 10 ani de la acestea. (1) Se estimează că frecvența rezultatelor pozitive la testele cutanate scade cu 10% pentru fiecare an în care se evită expunerea la alergen, în acest caz la penicilă și derivați. (3)

Reactivitate încrucișată în cazul alergiei la penicilină

În trecut era acceptată o rată de circa 10% a reactivității încrucișate între derivatele de penicilină, cefalosporine și carbapeneme, având ca punct comun existența inelului beta-lactamic. Date recente au arătat că determinantul major al reacțiilor imunologice o constituie similaritatea lanțului lateral ce asigură proprietățile farmacologice antibacteriene la cefalosporinele de generația I și peniciline, și nu structura beta-lactamică pe care o au în comun. Astfel, riscul de a instala reacții alergice încrucișate la cefalosporine în rândul pacienții cu alergie mediată IgE la penicilină cunoscută ar putea fi mult mai mic decât cel estimat inițial sau inexistent, atunci când lanțul lateral atașat inelului beta-lactamic nu este similar.

Cefalosporinile ce ar putea determina reacții adverse încrucișate la pacienții cu alergie la penicilină includ:

• cefalexin,
• cefadroxil,
• cefaclor,
• cefradină,
• cefprozil,
• ceftriaxonă,
• cefpodoximă.

Printre cefalosporinele cu lanțul lateral atașat structurii beta-lactamice diferit, considerate de regulă sigure, se numără:

• cefazolina,
• cefuroxima,
• cefdinirul,
• cefixima,
• ceftibuten.

Reacțiile încrucișate dintre penicilină și cefalosporinele de generația a doua și a treia este estimată a fi mult mai mică comparativ cu cele din prima generație. La polul opus, persoanele cu alergie la cefalosporine pot prezenta de asemenea hipersensibilitate la peniciline, prin urmare testarea este necesară pentru a se stabili cu certitudine riscul de apariție al reacțiilor încrucișate.

Clinicienii se întâlnesc frecvent cu situații ce implică pacienți cu istoric de alergii la penicilă care prezintă hipersensibilitate la cel puțin un alt antibiotic beta-lactamic. Cu toate acestea, este acceptat faptul că aproximativ 90% dintre acești pacienții nu sunt cu adevărat alergici la penicilină și pot primi în siguranță antibiotice din această clasă. De aceea este esențială testarea alergologică la peniciline, pentru a determina existența unor reacții mediate Ig E sau nu, iar pacienții la care rezultatele s-au dovedit a fi negative să nu fie tratați în mod nejustificat cu antibiotice non-beta-lactamice cu spectru larg ce ar putea crește nu doar costurile pentru tratament, dar mai ales riscul de a dezvolta rezistență la antibiotice. (1)

 

Diagnostic și conduită

I. Reacții mediate IgE (imediate)

Testele cutanate pentru alergia la penicilină sunt indicate în reacțiile alergice tipul I mediate Ig-E, imediate sau la maximum 1 oră de la expunere, cum sunt următoarele:

• urticarie
• angioedem
• respirație șuierătoare (wheezing), dificultate la respirație
• anafilaxie.

NEGATIV
Persoanele identificate cu simptome specifice pentru alergie la penicilină, dar care nu prezintă niveluri detectabile de imunoglobuline E, necesită investigații suplimentare pentru confirmarea alergiei la penicilină. În acest sens, testul de provocare ce presupune administrarea de penicilină sau amoxacilină, în funcție de circumstanțe, urmată de monitorizarea pacientului. (3)

În practica medicală sunt acceptate două protocoale de administrare în cadrul testului de provocare:

• o abordare mai prudentă o constituie administrarea unei doze terapeutice, reprezentând 1/10 - 1/4 din doza orală uzuală, monitorizarea timp de 30 de minute, iar dacă nu se observă reacții adverse se administrează restul de medicament până se ajunge la doza întreagă și se supraveghează în continuare pacientul alte 30-60 de minute. (5)
• protocolul preferat de regulă este cel în care se administrează o doză întreagă de medicament beta-lactamic a cărui toleranță se investighează și se monitorizează pacientul timp de 30-60 de minute. (5)
• în ambele cazuri, dacă nu se înregistrează reacții adverse, iar pacientul tolerează doza maximă de penicilină, se poate spune că pacientul nu prezintă alergie mediată de IgE (imediată) la medicamentul investigat.

POZITIV
Persoanelor la care rezultatele testării cutanate susțin diagnosticul de hipersensibilitate la penicilină li se recomandă utilizarea unor antibiotice alternative, echivalente ca eficacitate și specificitate sau se face desensibilizarea/ inducerea toleranței la recomandarea explicită și sub stricta supraveghere a alergologului. Procedura poate fi realizată pe cale orală, intravenoasă sau subcutanată și constă în administrarea progresivă a substanței alergenice cu scopul de a limita reactivitatea celulară la medicamentul cu pricina. (3)

II. Reacții mediate non-IgE (întârziate)

Sunt contraindicate testarea cutanată, testul de provocare cu penicilină sau desensibilizarea dacă sunt raportate următoarele reacții postmedicamentoase :

• dermatita exfoliativă,
• sindromul Steven-Johnson,
• necroliza toxică epidermică,
• boala serului,
• nefrită interstițială acută,
• erupții maculopapulare nonpruritice,
• anemie hemolitică,
• erupții cutanate medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice,
• erupții maculopapulare. (3)

Hipersensibilitatea la penicilină este auto-declarată de circa 10% din populație, ceea ce îi determină pe specialiști să apeleze la alte clase de antibiotice cu spectru larg, din cauza unor suspiciuni nejustificate de alergie la penicilină, fapt care crește riscul de infecții în viitor, mult mai greu de tratat, posibil cu germeni multi-rezistenți la medicamente. Astfel, este foarte importantă stabilirea cu certitudine a acestui status înainte de a iniția terapia cu antibiotice cu spectru foarte larg de acțiune, mai ales când se bazează doar pe prezumpția unei alergii la penicilină.